EGFR突变顺序使用阿法替尼和奥希替尼 |
现在有几种EGFR酪氨酸激酶抑制剂可用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌：第一代可逆性EGFRTKI，厄洛替尼和吉非替尼。第二代不可逆ErbB家族阻滞剂afatinib和dacomitinib以及第三代不可逆EGFRTKI奥希替尼（osimertinib）。最近的随机试验已证明afatinib，dacomitinib和奥希替尼（osimertinib）与第一代TKI相比，所有这些都显着提高了无进展生存期。但是，在没有任何正面数据的情况下，尚不清楚最好使用第二代或第三代TKI作为首选的前期治疗方法。此外，目前尚不清楚哪种药物或药物序列能使总体生存期最大化，这是治疗功效的最重要指标。
一线治疗方案中的奥希替尼对EGFR突变阳性的NSCLC患者表现出强大的临床活性和耐受性。然而，它也被批准用于T790M阳性肿瘤患者的二线治疗，并表现出令人印象深刻的活性，这是获得第一代和第二代EGFRTKI耐药性的主要机制。鉴于到目前为止，在奥希替尼失败后尚无既定的靶向治疗方案可用，因此有理由在第二代EGFRTKI失败后保留奥希替尼用于二线治疗。
目前尚无前瞻性OS数据可用于比较EGFRTKI的不同顺序方案。然而，临床试验数据，和现实世界的队列研究，表明顺序使用的阿法和奥希替尼（osimertinib）是可行的，并且赋予延长无化疗治疗期间患者T790M-阳性肿瘤。鉴于数据匮乏，专注印度仿制药的药神网进行了观察性，回顾性，全球性，多中心专注印度仿制药的药神网。这项研究评估了204名EGFRTKI初治患者，这些患者在“现实世界”临床中接受了第一线阿法替尼治疗，随后发展为T790M阳性获得性耐药，随后接受了第二线奥希替尼。治疗失败的中位时间是主要结果，为27.6个月，对于患有EGFRDel19激活突变的患者和亚洲患者尤其令人鼓舞。
在最初的数据库锁定时，对入组GioTag的患者进行了28.2个月的中位随访。此时，有63名患者死亡，并且OS分析还不成熟。在此，专注印度仿制药的药神网描述了一项中期分析，当时有42％的患者经历了OS事件。专注印度仿制药的药神网还重新分析了TTF。
在专注印度仿制药的药神网的最新分析中，连续的afatinib和奥希替尼（osimertinib）在广泛的EGFR患者中给予OS接近3.5年，TTF超过2年在真实的临床环境中对突变阳性的NSCLC进行了治疗。专注印度仿制药的药神网承认这些数据是回顾性的，受选择偏见的影响，不能代替顺序性EGFRTKI方案的前瞻性试验。尽管如此，鉴于目前尚缺乏前瞻性OS数据，这些发现表明，先用阿法替尼联合奥希替尼进行序贯治疗值得进行进一步的临床评价。此外，值得注意的是，先前用阿法替尼治疗似乎并未排除延长二线奥希替尼的TTF，这表明如果用于二线治疗，奥希替尼的活性可能不会显着降低。
Del19阳性肿瘤患者的OS接近4年，总TTF为2.5年，伴奥希替尼（osimertinib）的TTF为16.4个月。先前的研究一致证明，Del19是预后良好的标志物，并预测与T858s相比，EGFRTKIs的预后更好。确实，阿法替尼先前在III期LUX-Lung3和LUX的Del19阳性肿瘤患者中显示出与化疗相比OS获益-肺6次。因此，Del19和L858R阳性肿瘤应被视为两种不同的疾病。这些肿瘤对EGFRTKIs的敏感性差异的根本原因尚不完全清楚，但可能反映了突变对受体三级结构和下游信号级联反应的影响差异。专注印度仿制药的药神网的数据表明，顺序的afatinib和奥希替尼（osimertinib）可能是Del19阳性肿瘤患者的有前途的治疗选择，尤其是当人们认为这些肿瘤比L858R阳性肿瘤获得T790M的可能性更高。由于该分析中所有更新的数据均来自美国接受治疗的患者，因此GioTag所包括的亚洲患者尚无其他可用数据。因此，专注印度仿制药的药神网目前无法评估亚洲亚组的OS。鉴于亚洲人的TTF令人鼓舞，专注印度仿制药的药神网预计，将这些患者纳入最终分析后，OS将会增加。
尽管在EGFR突变阳性的NSCLC患者中选择一线EGFRTKI治疗是一个复杂的问题，但最大化OS的可能性显然是一个重要的考虑因素。多项前瞻性试验表明，在这种情况下，第二代EGFRTKI比第一代EGFRTKI提供令人鼓舞的OS。对ARCHER1050III期临床试验的探索性分析表明，与吉非替尼相比，达科替尼显着改善了OS。在IIBLUX-Lung7期试验中，阿法替尼的OS中位数为27.9个月，而吉非替尼为24.5个月。在这些研究中，几乎没有接受达科替尼或阿法替尼治疗的患者继续接受奥希替尼治疗，反映出当时的可用性有限。然而，对这些患者的回顾性分析表明，序贯达科替尼和第三代TKI的中位OS为36.7个月，序贯阿法替尼和第三代TKI的中位OS分别未达到。在AURA和AURA2试验中，评估了一线EGFRTKI治疗失败后的奥希替尼（osimertinib），二线或后一线奥希替尼（osimertinib）的中位OS为26.8个月。因此，总的来说，GioTag的结果增加了支持连续EGFRTKI进一步临床评估的证据。
当前研究以及其他研究的结果提出了一个问题，即使用奥希替尼作为一线治疗是否更可取，还是将其保留用于二线治疗是否更好。一方面，一线奥希替尼非常活跃，根据III期FLAURA试验中17.7个月的独立中央评估，生存期无进展。同样，由于它是EGFR野生型保留，奥希替尼具有良好的耐受性，与腹泻和皮疹/痤疮等类相关≥3级不良事件的发生率极低。这些因素支持在一线治疗中使用奥希替尼。在另一方面，没有针对性的治疗选项已被临床验证奥希替尼（osimertinib）失败后，反映其耐药机制。尽管目前正在评估靶向推定的耐药机制的药物的临床试验，但目前在奥希替尼治疗后最常见的进展治疗是铂类化疗。因此，相较于一线奥希替尼，先后使用第二代EGFRTKI和奥希替尼可能会导致无化学疗法的治疗时间和OS的净增加。该假设需要前瞻性验证。正在进行的一些研究在比较不同序贯方案的OS益处方面应该是有益的，包括III期FLAURA和AURA-3试验以及II期APPLE试验的最终OS分析奥希替尼。但是，没有正在进行的前瞻性试验直接比较接受第二和第三代EGFRTKI的患者与接受第一代第三代EGFRTKI的患者的结局。
实施afatinib继之以奥希替尼的测序策略存在许多实际和临床挑战。首先，可能需要改善对T790M突变检测方法的访问和敏感性。敏感的液体活检技术的进一步发展可能有助于解决这一问题。值得注意的是，在最近的一项利用灵敏液滴数字PCR技术的研究中，在67名接受阿法替尼治疗的患者中，T790M的检出率为73％，这表明液体活检可以增加对可能受益于二线治疗的患者的识别奥希替尼。其次，一线阿法替尼治疗的患者中约有30-40％会由于T790M依赖性机制而进展，因此不适合进行随后的奥希替尼治疗。对于这些患者的潜在治疗选择，例如阿特珠单抗，贝伐单抗和化疗，需要在这种情况下进行进一步评估。第三，并非所有接受一线阿法替尼治疗的患者都被认为足够适合接受后续治疗，尽管最近的数据表明，阿法替尼治疗后的后续治疗率很高，尤其是在支持性癌症治疗得到优化的国家。最后，第二代TKI，例如阿法替尼，可能比奥希替尼具有更高的≥3级不良事件发生率。然而，临床试验和现实世界的数据表明，在耐受性指导的剂量调整下，阿法替尼相关的不良事件是可预测和可控制的，因此阿法替尼和奥希替尼的不良事件导致的停药率具有可比性。
总之，来自专注印度仿制药的药神网的这些回顾性结果表明，在现实世界中，特别是在Del19阳性患者中，连续的afatinib和奥希替尼（osimertinib）可能在EGFR突变阳性NSCLC和T790M患者中给予令人鼓舞的OS。因此，EGFRTKI序贯治疗值得进一步考虑，作为提供延长的无化疗临床获益的潜在手段。 |
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