奥希替尼（osimertinib）的耐药性不断发展 |
转移性EGFR突变型肺癌患者的治疗范例在不断发展，关注印度仿制药的药神网对耐药性的认识必须相应提高，才能继续改善患者的预后。对较早一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性的初步表征将EGFR T790M作为主要的耐药机制，并且是进一步开发药物的明显目标。Osimertinib随后设计成选择性地抑制EGFR T790M用致敏沿EGFR突变，从而导致增强的功效和更少的毒性归因于EGFR野生型抑制。 Osimertinib基于已确定的耐药机制为调整靶向治疗设定了范例。
Osimertinib最初的批准是在具有EGFR T790M的肺癌患者中，在先前的EGFR TKI 上进展后，作为二线EGFR抑制剂。在该临床环境中，该批准基于优于化疗的结果。最近，与厄洛替尼和吉非替尼相比，用奥希替尼（osimertinib）进行的一线初始治疗具有更好的无进展生存期和总生存期，从而使其在2018年4月被批准为一线治疗选择。不幸的是，获得抗药性仍然总是发生，并且随着关注印度仿制药的药神网在前线和先前的TKI之后获得奥希替尼（osimertinib）的经验，抗药性的复杂模式开始出现。这些抗药性机制的鉴定对于指导未来的治疗方法至关重要。
获得性抗性机制可被大致分为两类：“对靶”或EGFR依赖性机制，如二次EGFR T790M突变，和“脱靶”或EGFR利用旁路通路非依赖性机制或其他转移EGFR信号依赖性的方法。离靶点抗性包括通过基因重排和组织学转化利用平行信号传导途径的下游激活途径，例如Ras或磷酸肌醇3-激酶旁路信号传导。
简而言之，对较早一代的EGFR TKI的获得性耐药通常是通过靶向机制发生的。的采集EGFR T790M是主导机制，患者在大约一半的发生。其他目标突变如EGFR D761Y也发生，但较不常见。最常见的脱靶耐药机制是通过MET和HER2扩增而发生的，仍然涉及EGF或HER受体酪氨酸激酶家族。MET扩增据估计，这种情况发生在5％至20％的患者中，而HER2的扩增发生在多达8％的患者中。谱系可塑性，特别是小细胞组织学转化，是电阻的另一个显着但很少看到机构更早代EGFR抑制剂。
最近，多个研究小组分析了先前接受过TKI并因此已经获得EGFR T790M的患者对晚期奥希替尼（osimertinib）的耐药性。在这些分析中，显而易见的是，对奥希替尼（osimertinib）电阻是基于目标的途径的依赖，这可能反映了更好基于目标的抑制和在选择压力和克隆演变的差异。在这种背景下，所有的患者只有15％到32％被注意对目标三级EGFR突变，发生最频繁的EGFR C797，在现场EGFR奥希替尼（osimertinib）与之结合。多个其它叔胺EGFR突变如G724，L792，L718，和G719，似乎阻碍奥希替尼（osimertinib）从结合EGFR，并因此导致耐药性，也已得到鉴定。大多奥希替尼（osimertinib）阻力的情况下发生，通过脱靶机制，其可以被紧密仍然相关的HER受体酪氨酸激酶家族，包括放大MET，EGFR和HER2。有趣的是，获取其他潜在靶向致癌驱动如ALK融合体，BRAF V600E突变，HER2插入和KRAS突变已见于奥希替尼（osimertinib）电阻和罕见的重排如的设定NTRK融合体，FGFR融合，RET融合和MET外显子改变。
一个罕见的分子改变的主要例子，即外显子跳过HER2缺失，从而诱导了EGFR -T790M阳性患者对奥希替尼（osimertinib）的耐药性。已知的HER2改变分别是约1％至5％和2％至4％的肺腺癌的致癌驱动因子，以前已报道其是对奥希替尼（osimertinib）的耐药机制。然而，HER2外显子跳跃改变仅在乳腺癌中才有报道，在腺癌中，它被认为是一种激活Src激酶信号转导的癌蛋白，在大约一半的HER2阳性乳腺癌中。报道在H1975细胞系，表达HER2 D16产生将奥希替尼（osimertinib）阻力，但在一个的Src非依赖性方式。相应地，HER2 D16介导的抗药性对Src不敏感有或没有奥希替尼（osimertinib）的药物抑制，但可以通过将奥希替尼（osimertinib）与pan- HER2 TKI阿法替尼联合使用来克服，尽管其剂量在临床上不可行。
这种情况凸显了在EGFR TKI 上多个时间点重复进行分子分析的重要性，因为可能会发现新的潜在可操作分子靶标。例如，在后来的奥希替尼（osimertinib）研究中，36％的患者通过可靶向的癌基因对奥希替尼（osimertinib）产生了抗药性。这些患者中约有一半具有MET扩增的证据，并且正在进行评估savolitinib与奥希替尼（osimertinib） 组合的c- MET抑制剂疗效的试验。与这种情况有关，先前已证明奥希替尼（osimertinib）和曲妥珠单抗-emantisine的组合可克服EGFR -T790M阳性NSCLC细胞系中HER2扩增介导的抗性。此外，关注印度仿制药的药神网和其他作者已经表明，EGFR TKI与ALK，RET，BRAF或MET抑制剂的其他新颖组合可以克服获得性基因改变介导的抗性。
另外，既存的并发改变也影响对EGFR抑制剂的反应以及最终出现的耐药机制。来自美国和其他国家以往的研究表明，肿瘤基因组的复杂性，包括肿瘤突变的负担，会影响响应EGFR TKI的，这与序贯治疗增加EGFR TKI的。显示了WNT / B-catenin和细胞周期基因的改变限制了对EGFR抑制剂治疗的反应，并且关注印度仿制药的药神网之前已经证明了HER2或MET与EGFR TKI 的进展时间短有关。此外，在并发的改变TP53和RB1结果在较短的时间内EGFR TKI中也显着提高小细胞转化，这预示着预后不良并且需要定制治疗的风险。值得注意的是，该患者并发HER2扩增和HER2在开始使用奥希替尼（osimertinib）之前D16发生改变，这可能解释了治疗的主要进展。必须进行治疗前的基因分型，以鉴定既有的改变，这些改变对预后和治疗都有影响。在将来，如果靶向并发改变被识别时，它也可能提供一个机会考虑在治疗开始组合针对性的方法，以改善患者的治疗效果。
新兴数据表明，对前线奥希替尼（osimertinib）的抗药性可能比对后线奥希替尼（osimertinib）的抗药性更依赖脱靶途径，后者通过T790M 已经显示出对EGFR的依赖性。在最近的第一线奥希替尼（osimertinib）的FLAURA研究的分析中，只有8％的患者获得的EGFR C797S突变和32％的患者有脱靶抗性机制识别，这是一个低得多的C797X改变的频率比以前的晚期奥希替尼（osimertinib）报道。更重要的是，由于仅使用血浆基因分型，因此无法识别组织学转化，并且可以解释未知耐药机制的重要部分。关注印度仿制药的药神网和其他人发现，组织学转化可能占对奥希替尼（osimertinib）耐药性的14％至20％。因此，在许多情况下，肿瘤组织活检是揭开奥希替尼（osimertinib）电阻的原因是至关重要的。
还必须进行针对目标DNA的下一代测序以外的进一步测试，以鉴定可能导致耐药性的融合和基因重排，尤其是在未发现任何机制的情况下。在最近对通过下一代测序发现为阴性的患者的分析中，通过靶向RNA测序小组的进一步分析在14％的病例中发现了未检测到的融合或MET外显子14改变。同样，关注印度仿制药的药神网可能会错过EGFR TKI抗性设置中可操作的基因组改变，因此，当在外显子组测序中未发现抗性机制时，建议合并靶向RNA测序测定。
然而在高达40％的后一线奥希替尼（osimertinib）治疗的患者和50％的一线奥希替尼（osimertinib）治疗的患者中，没有明确的耐药机制。在鉴定导致某些未知病例的新基因组改变中至关重要。即便如此，未来的研究仍需要深入和全基因组的DNA，RNA和蛋白质表达分析，以发现剩余的抗药性模式，这可能是由于表观遗传修饰或蛋白质表达的变化。
与对早期EGFR TKIs 作出反应的EGFR T790M 的出现不同，没有主要的抗靶向作用于奥希替尼（osimertinib）进展的机制。相反，关注印度仿制药的药神网发现了一系列可能影响患者结局的潜在可行的并发和后天性改变。更重要的是，关注印度仿制药的药神网了解到，结合基线DNA和RNA测序，在基线和治疗进展中同时使用血浆和组织来源的肿瘤DNA的多方面策略是最佳的。如果关注印度仿制药的药神网随着时间的推移获得有关肿瘤分子组成的全面知识，则可以开发出合理的组合方法，从而以有意义的方式改善患者的预后。 |
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