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奥希替尼(Osimertinib)相关知识
奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者
  表皮生长因子受体外显子20插入突变被确定为EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一部分,是EGFR激活突变的第三大最常见类别。EGFR外显子20插入突变在分子水平上是异质的,但可以表征为框内重复或插入突变。EGFR外显子20插入是EGFR表现出与第一和第二代的内在抗性驱动突变EGFR酪氨酸激酶抑制剂仅为3-8%1,3。与常见的EGFR外显子19缺失和L858R点突变不同,EGFR外显子20插入突变改变了α-C螺旋,导致药物结合口袋的空间位阻,从而阻止了第一代和第二代EGFRTKI的结合。给定的第一和第二代EGFRTKI中的有限的活性,需要新的治疗选择以克服一次电阻的EGFR涉及治疗肿瘤窝藏EGFR外显子插入。在临床前研究中,有关第三代EGFRTKIs有效性的数据存在冲突。结果表明,由于药物结合口袋内的显着变化导致空间位阻,奥希替尼(osimertinib)对带有EGFR外显子20插入的细胞系缺乏活性。相比之下描述了奥希替尼(osimertinib)在异种移植模型中的抗肿瘤活性,代表多种EGFR外显子20插入,与先前报道了奥希替尼(osimertinib)在外显子20插入突变细胞系中的体外活性一致。有限的临床数据。两种情况下与临床反应奥希替尼(osimertinib)已经出版。最近,用奥希替尼治疗了6名EGFR外显子20插入突变的中国患者。这导致中位无进展生存期为6.2个月。在这里,关注印度仿制药的药神网报道了一组接受奥希替尼治疗的晚期EGFR外显子20突变阳性NSCLC患者。
   在荷兰的四个机构对21例带有EGFR外显子20突变的晚期NSCLC患者进行了奥希替尼治疗。回顾性获得数据。关注印度仿制药的药神网从四个机构中确定了2016年4月至2018年6月所有接受奥希替尼(osimertinib)治疗的患者开始搜索。然后关注印度仿制药的药神网选择了EGFR患者外显子20突变。通过搜索电子病历数据库收集患者数据。对所有患者的组织学或细胞学肿瘤样品进行了至少EGFR和KRAS突变状态测试。对于8位患者,采用高分辨率融解后再进行Sanger测序来检测EGFR和KRAS突变,同时使用具有不同面板的下一代测序来检测以下突变:BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MET,PIK3CA。患者在标签外使用每日一次的市售奥希替尼80mg或160mg治疗。根据当地的实践,每六到八周进行一次反应评估。PFS,整体生存率,研究团队使用1.1版实体瘤反应标准对研究人员的疾病控制率和客观反应率进行了回顾性评估。PFS被定义为开始奥希替尼治疗与放射学进展或死亡之间的时间间隔,以先到者为准。使用Kaplan-Meier生存图以及中位PFS或OS时间以及相应的95%置信区间计算PFS和OS数据。使用对数秩检验计算亚组的P值。
   中位年龄为63岁,女性患者的比例为67%,既往全身治疗的中位数为1。十三名患者接受过先前的铂类化学疗法。3例患者接受了第一代或第二代EGFRTKI,厄洛替尼或阿法替尼治疗;一名患者在接受afatinib治疗后11个月内经历了稳定的疾病,而其他两名患者则进展为最佳反应。一名患者接受了luminespib治疗十九个月。在接受奥希替尼治疗之前,上一线全身治疗的中位时间为4个月。接受治疗的患者中有11名在基线时发生脑转移。
   所有外显子20突变都聚集在Ala767和Gly779之间。该队列中未包括具有已知致敏EGFR外显子20插入变体A763_Y764insFQEA的患者。13位患者可获得有关同时发生的遗传变异和拷贝数变异的数据。肿瘤蛋白p53突变是最常见的共现突变类型,其次是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A,磷酸酶和张力蛋白同源物的其他较不常见的变化。Notch1基因和erb-b2受体酪氨酸激酶。在两名患者中检测到EGFR扩增。
   每天一次用80mg或160mg的奥希替尼治疗患者。奥希替尼的治疗耐受性良好,没有患者需要调整剂量。两名患者经历了I级恶心,三名患者报告了I级皮肤毒性。关注印度仿制药的药神网观察到最佳反应为1名部分缓解,16名SD患者和4名进行性疾病患者。PFS中位数为3.6个月。三个月的DCR为71%。五个月后,八名患者仍在接受奥希替尼治疗。根据RECISTv1.1,在14例患者中,奥希替尼治疗导致肿瘤消退。由于缺乏可测量的病变,两名患者无法评估。OS中位数为8.7个月。与同时发生TP53突变的患者相比,没有出现PFS或OS的患者似乎没有更好或更差的表现。3名患者的脑转移灶显示病灶缩小,包括部分缓解的患者。有或没有脑转移的患者之间的PFS没有差异;分别为3.4个月和3.6个月。
   一名在奥希替尼(osimertinib)治疗9.3个月后进展的患者随后接受卡铂–吉西他滨。进展后,重新引入较高剂量的奥希替尼,六周后病情稳定,治疗三个月后病情进展。
   奥希替尼治疗后PR的患者可进行进展后活检。通过全基因组测序评估,除激活的EGFR外显子20突变激活外,该活检还显示出高cMET扩增,这是已知的对奥美替尼治疗的耐药机制,具有34个拷贝的cMET。在基于铂的化疗和厄洛替尼治疗之前,基线时的NGS并未显示cMET拷贝数增加。
   EGFR外显子20插入代表了一组异质基因组畸变,在精确肿瘤学方面尚未满足临床需求。残基764之后插入EGFR外显子20对第一代和第二代EGFRTKI具有抗性。有关第三代EGFRTKI有效性的数据有限。关注印度仿制药的药神网的系列描述了21例具有EGFR外显子20突变的晚期NSCLC患者的第三代EGFRTK治疗的结果。尽管有5%的低缓解率,但21例患者中有14例的肿瘤尺寸减小了。三个月的DCR为71%。此外,一小组患者获得了五个月或更长时间的持久疾病稳定。然而,在奥希替尼之前治疗线的中位PFS为4个月,因此是否代表奥希替尼的疗效或疾病的自然演变值得怀疑。最近,发表了一系列六名患有EGFR外显子20插入突变的中国患者,每天用奥希替尼80mg治疗一次。四名患者实现了PR,另外两名患者表现出稳定的疾病,是最佳的反应。一名PR患者携带相同的EGFR在关注印度仿制药的药神网的队列中,患者以外显子20突变为最佳反应。
   总之,这两个病例系列的结果表明,在大多数患者中,奥希替尼在EGFR外显子20插入突变的患者中疗效有限,且肿瘤大小均基于肿瘤大小。但是,奥希替尼(osimertinib)治疗的结果甚至无法接近具有EGFR外显子19缺失和外显子21L858R突变的患者可获得的结果。
   关注印度仿制药的药神网的结果表明,插入突变完全相同的患者可能会有不同的治疗结果。EGFRTKI治疗期间像TP53这样的共同出现的畸变的潜在作用尚未得到很好的表征。在这个小系列研究中,奥希替尼治疗的疗效降低与同时发生的TP53突变之间没有关联。对仅接受奥希替尼治疗的PR患者行病后活检进行的分析显示,cMET扩增,提示cMET旁路耐药,这是对EGFRTKIs的已知耐药机制。
   奥希替尼的剂量可能是治疗EGFR外显子20插入突变的患者的相关因素。药代动力学分析表明,每天一次80毫克和160毫克奥希替尼剂量的几何平均血浆浓度分别约为500nM和1000nM。使用体外模型来鉴定奥希替尼对EGFR外显子20改变的治疗窗口。与经典EGFR突变相比,经测试的EGFR外显子20插入突变的奥希替尼(osimertinib)的IC50值高10-100倍。因此,可能需要大于80毫克口服剂量的更大剂量的奥希替尼以有效治疗EGFR患者外显子20个突变。根据关注印度仿制药的药神网的经验,一名患者在接受80毫克奥希替尼治疗后接受了160毫克奥希替尼,而另一名患者开始使用奥希替尼160毫克。两名患者均未显示放射学反应。
   目前,两项活跃的2期临床试验正在积极研究这种更高剂量的疗效。另外,还需要进行前瞻性II期研究的结果。
   此外,针对EGFRTKIs的多项临床试验仍在进行中,这些试剂盒专门针对EGFR和HER2外显子20插入突变而设计。在单组2期试验中评估了poziotinib的临床活性,ORR为43%。Poziotinib是一种小的柔性分子,可以绕过EGFR外显子20插入的空间变化。但是,毒性很大,≥3级有60%毒性,主要是皮肤毒性和腹泻。尽管反应率很高,但中位PFS为5.5个月。使用另一种EGFRTKITAK-788进行的I/II期试验显示,已证实的ORR为43%,中位PFS为7.3个月。毒性分析显示与治疗相关的≥3级毒性为40%,主要是腹泻和恶心。在回顾性病例系列中,阿法替尼和西妥昔单抗的组合在4例患者中有3例产生部分缓解,中位PFS为5.4个月。这项联合治疗正在单臂二期试验中进行前瞻性评估。
   关注印度仿制药的药神网的研究有一些局限性。首先,由于这项研究具有追溯性。仅62%的患者可获得有关同时发生的遗传改变的数据。而且,关注印度仿制药的药神网队列的样本量相对较小。然而,据关注印度仿制药的药神网所知,这是用奥希替尼治疗的EGFR外显子20突变阳性NSCLC患者的最大病例系列。
 
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