非小细胞肺癌对奥希替尼的获得性耐药 |
奥希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制激活的EGFR突变和T790M突变，目前在全球范围内用于治疗EGFR突变非小细胞肺癌。但是，对奥希替尼的获得性耐药是不可避免的。
晚期非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。表皮生长因子受体基因的体细胞突变，例如第19外显子的框内缺失和点突变L858R，与对第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼。然而，患者的无进展生存期据报道，朝九晚13个月。所述的EGFRT790M突变是突变为第一代和第二代EGFR-TKI的获得性抗性的最常见的原因，并且在患者的诸如获得性抗性的50％或更多的可检测的。
奥希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR“激活”突变和T790M“抗性”突变。奥希替尼（Osimertinib）在全球范围内被批准用于治疗第一代或第二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的T790M阳性NSCLC患者。最近的相-3临床试验显示奥希替尼（Osimertinib），用作第一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者，用较长的无进展生存相关联并且比第一有为总体存活一代EGFR-TKI。根据FLAURA试验的积极结果，用奥希替尼进行一线治疗已成为未接受过EGFR突变的NSCLC初治患者的标准治疗方法之一。然而，为了奥希替尼（Osimertinib）获得性抗性也不可避免。在临床前和临床研究的基础上，已经报道了对第三代EGFR-TKI产生耐药性的各种机制，包括奥希替尼。这些机制包括获得EGFRC797S或L798I突变，扩增野生型EGFR，通过KRAS或MEK激活MAPK途径突变，通过MET或HER2激活旁路途径以及小细胞肺癌转化。的广泛使用奥希替尼（Osimertinib）的，这是非常重要的，解决到奥希替尼（Osimertinib）阻力为改善预后EGFR-mutantNSCLC患者。但是，对奥希替尼耐药的机制尚不完全清楚。
在这项研究中，关于印度仿制药的药神网建立了具有T790M突变的耐奥希替尼抗EGFR突变的NSCLC细胞。关于印度仿制药的药神网发现胰岛素样生长因子-1受体的激活是通过用奥希替尼治疗而发生的，并赋予具有T790M突变的EGFR突变NSCLC细胞对奥希替尼的获得性耐药。与EGFR-TKI治疗前收集的标本相比，通过免疫组织化学检测的EGFR突变型NSCLC患者对奥希替尼具有抗性，其肿瘤标本中也可检测到IGF1R磷酸化。研究了IGF1R激活对奥希替尼耐药的生物学意义。
旁路信号通路的激活有助于获得对EGFR-TKI的抗性。关于印度仿制药的药神网使用人磷酸RTK阵列试剂盒分析了耐奥美替尼PC9细胞中多种受体酪氨酸激酶的磷酸化水平。该磷酸化RTK阵列试剂盒旨在同时检测49种不同RTK的相对磷酸化，如补充材料和方法中所述。而在PC9亲本和PC9/T790M细胞中未发现。在PC9/T790M/AZDR细胞中未检测到任何其他报道的旁路途径的激活，例如HER2，MET和AXL信号传导，导致对EGFR-TKI的抗性。在H1975/AZDR细胞中也观察到了IGF1R激活。
为了检查IGF1R的激活是否可以促进PC9/T790M/AZDR细胞对奥希替尼（Osimertinib）的耐药性，使用两种不同的siRNA沉默了这些细胞中IGF1R的表达。通过蛋白质印迹和qPCR分析检测到，这两种siRNA均显着抑制了IGF1R的表达。在PC9/T790M/AZDR细胞中，通过IGF1R的沉默，细胞对奥希替尼（Osimertinib）的敏感性得以显着恢复。在H1975/AZDR细胞中获得了相似的结果。
为了研究IGF1R抑制作用是否能克服PC9/T790M/AZDR细胞中的奥希替尼耐药性，关于印度仿制药的药神网使用了林斯替尼，这是一种IGF1R的小分子抑制剂。所述奥希替尼（Osimertinib）治疗抑制EGFR的磷酸化，并部分抑制ERK1/2的PC9/T790M/AZDR细胞的磷酸化。但是，单独的奥希替尼不能抑制AKT磷酸化。linstinib治疗可抑制IGF1R的磷酸化，但AKT的磷酸化不能单独被linstinib抑制。值得注意的是，奥希替尼和林斯替尼的联合治疗有效抑制了PC9/T790M/AZDR细胞中的AKT磷酸化。此外，与奥希替尼（Osimertinib）组合使用时，使用linstinib的治疗可显着恢复PC9/T790M/AZDR细胞对奥希替尼（Osimertinib）的敏感性。这些发现表明，IGF1R激活与PC9/T790M/AZDR细胞对奥希替尼的获得性耐药有关。在H1975/AZDR细胞中获得了相似的结果。
最后，关于印度仿制药的药神网检查了EGFR-TKI治疗前和奥希替尼（Osimertinib）治疗EGFR突变NSCLC患者复发后获得的一对肿瘤标本中的IGF1R磷酸化。一名78岁的女性患者被诊断为具有EGFRL858R突变的IV期肺腺癌。吉非替尼治疗是一线治疗。吉非替尼治疗开始后六个月，腋窝淋巴结肿大。对腋窝淋巴结组织进行活检，并进行EGFR检测到T790M突变。开始使用奥希替尼治疗，但八个月后原发性肺肿瘤复发。关于印度仿制药的药神网进行了计算机断层扫描引导的肺活检，并获得了奥希替尼治疗后复发的肿瘤组织。尽管没有吉非替尼治疗后的腋窝淋巴结组织，但关于印度仿制药的药神网尝试通过免疫组织化学检查在TKI治疗之前和在奥希替尼治疗期间复发后获得的肿瘤标本中的IGF1R磷酸化。与治疗前收集的标本相比，在具有对奥希替尼的获得性抗性的肿瘤标本中，磷酸化的IGF1R的水平更高。相反，对奥希替尼产生抗药性后，IGFBP3的表达降低。这些发现与关于印度仿制药的药神网在耐奥希替尼的PC9/T790M/AZDR细胞中的体外结果一致。
IGF1R是负责细胞存活和增殖的跨膜受体酪氨酸激酶，并在包括NSCLC在内的各种类型的癌细胞中表达。IGFBP3是胰岛素样生长因子的载体蛋白，已经证明其表达的丧失会诱导IGF1R的激活。据报道，由于失去IGFBP3表达而增加的IGF1R激活与对第一代和第二代EGFR-TKI的抗性有关。
在这项研究中，关于印度仿制药的药神网建立了对第三代EGFR-TKI奥希替尼具有抗性的PC9/T790M/AZDR细胞，并发现PC9/T790M/AZDR细胞中IGF1R的激活和IGFBP3表达的丧失。遗传改变，例如获得EGFRC797S或L798I突变，扩增野生型EGFR或MET或突变的KRAS，MEK，BRAF和PIK3CA，未通过全外显子组测序检测到。在具有T790M突变的耐奥美替尼的H1975/AZDR细胞中也发现了IGF1R激活。siRNA介导的IGF1R沉默以及linstinib对IGF1R激活的抑制作用，显着恢复了PC9/T790M/AZDR和H1975/AZDR细胞对奥希替尼（Osimertinib）的敏感性。关于印度仿制药的药神网的研究结果表明，在具有T790M突变的EGFR突变NSCLC中，用奥希替尼治疗可诱导IGF1R激活，并参与奥希替尼耐药。
报告指出，IGF1R激活与对另一第三代EGFR-TKIWZ4002的获得性抗性相关，并伴随着IGFBP3表达的下调。用化学IGF1R抑制剂或中和配体的单克隆抗体对WZ4002进行联合处理，可导致耐药WZ4002的NSCLC细胞恢复对WZ4002的药物敏感性。还证明了具有IGFBP3缺失的IGF1R激活与对WZ4002的抗性有关。但是，IGF1R激活作为对奥希替尼耐药的机制尚未见报道。已经开发了多种第三代EGFR-TKI，包括WZ4002，奥希替尼，罗卡替尼，奥穆替尼等。然而，WZ4002不允许在临床实践中使用，并且奥希替尼（Osimertinib）是当前由FDA批准的唯一的第三代抑制剂。因此，尽管先前针对上述两项研究报道了WZ4002耐药细胞中的数据，但关于印度仿制药的药神网对奥希替尼（Osimertinib）耐药细胞中IGF1R活化的数据对于EGFR突变NSCLC患者的临床实践非常重要。
在第一，第二或第三代EGFR-TKIs获得性耐药的NSCLC患者的临床标本中，尚未验证IGF1R激活和IGFBP3表达的丧失。在关于印度仿制药的药神网的研究中，关于印度仿制药的药神网选择了在EGFR-TKI治疗之前和奥希替尼治疗复发后接受肿瘤活检的EGFR突变NSCLC患者。与对EGFR-TKI治疗之前收集的标本相比，在获得对奥希替尼耐药后的肿瘤标本中，通过免疫组织化学观察到了肿瘤标本中IGF1R的磷酸化增加和IGFBP3表达的降低。这项研究是首次使用EGFR的临床标本提供证据证明IGF1R被激活并且IGFBP3表达下调。对奥希替尼具有耐药性的突变型非小细胞肺癌患者，尽管证据是基于对单例患者的分析。通过下一代测序对来自NSCLC患者的肿瘤组织和无细胞血浆中的DNA进行分析，确定了获得性抗奥希替尼耐药性的各种机制。但是，与EGFRC797S突变或MET扩增不同，IGFIR的激活不是遗传事件，而且通过NGS分析在临床标本中不容易检测到。要充分表征NSCLC患者对奥希替尼的耐药性，必须进行基于组织的分析，例如免疫组织化学分析。
这项研究有几个局限性。首先，关于印度仿制药的药神网没有使用PC9/T790M/AZDR的异种移植肿瘤模型进行体内动物实验来评估奥希替尼（Osimertinib）和IGF1R抑制剂联合治疗的疗效。其次，需要大量来自NSCLC患者的肿瘤标本来研究IGF1R激活在对奥希替尼的获得性耐药中的重要性。第三，奥希替尼目前也被用于没有T790M的EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。为了解决在这种临床情况下IGF1R激活在对奥希替尼获得性耐药中的生物学意义，需要进一步的研究来从EGFR建立耐奥希替尼的细胞没有T790M的突变NSCLC细胞，例如亲本PC9或HCC827细胞，是必需的。此外，在接受奥希替尼的一线治疗后，需要从没有T790M的EGFR突变NSCLC患者中复发的肿瘤组织。
总之，关于印度仿制药的药神网的研究表明，通过丢失IGFBP3表达而激活IGF1R可能是EGFR突变NSCLC中奥美替尼耐药的机制之一。这项研究首次揭示了在临床前模型中IGF1R的激活赋予具有T790M突变的EGFR突变NSCLC细胞奥希替尼获得性抗性，并增加了患者肿瘤标本中IGF1R的磷酸化并降低了IGFBP3的表达。的EGFR-mutantNSCLC与到奥希替尼（Osimertinib）获得性抗性。尽管不允许在临床实践中使用小分子IGF1R抑制剂，但将奥希替尼（Osimertinib）和IGF1R抑制剂联合使用可能是克服患者对奥希替尼（Osimertinib）产生的耐药性的最佳方法关于印度仿制药的药神网在这项研究中观察到的EGFR突变NSCLC患者在奥希替尼（Osimertinib）耐药细胞中。但是在这方面需要进一步的研究。 |
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