奥希替尼针对突变型胶质母细胞瘤 |
胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后不良。尽管在其他实体瘤中普遍使用分子靶向疗法，但在GBM中开发这些药物一直是一项挑战。障碍包括标记瘤内异质性，信号通路驱动肿瘤细胞的增殖和药物穿透血脑屏障并。的EGFR基因是在GBM中最常用错乱基因中，与GBM的一半以上标本含有突变，重排，剪接的改变或扩增EGFR。尽管广泛描述了EGFR改变，并为GBM中EGFR靶向药物的临床开发做出了巨大努力，但尚无针对EGFR的疗法获得该疾病的管理批准。
奥希替尼是一种口服第三代酪氨酸激酶抑制剂，它不可逆地抑制EGFR，专门针对EGFR突变的非小细胞肺癌中的EGFRT790M耐药突变而开发。奥希替尼具有显着的脑部渗透能力，并已证明具有对抗EGFR突变的NSCLC脑转移的显著作用。本文中，关注印度仿制药的药神网报道了奥希替尼在进行性，EGFR突变的GBM患者中的活性，该患者接受该药物作为标签外的挽救疗法。
先前健康的年轻女子出现头痛并改变了心理状态。大脑的磁共振成像扫描显示左颞叶的异物增强了3.2厘米。她几乎全部切除了肿块。组织病理学评估显示，如焦磷酸测序所确定，GBM和MGMT启动子未甲基化。在宾夕法尼亚大学的临床中心获得了使用153个基因的检测组的靶向下一代测序实验室改进修正案认证的个性化诊断中心实验室的个性化诊断中心。NGS揭示该肿瘤为IDH野生型且具有EGFR拷贝数增加和EGFRC628F点突变。还进行了融合基因转录组，并且EGFRvIII阴性。她接受了同时质子放疗和替莫唑胺每天75mg/m2的治疗。她的首次放射后MRI显示，左侧颞叶切除腔增强明显，血管生成性水肿明显增加。尽管使用了地塞米松，她仍然具有症状性肿块效应，并开始重复开颅手术。组织病理学证实主要与治疗相关的改变是复发/残留GBM灶。NGS透露了相同的内容EGFRC628F突变为她的最初肿瘤标本，以及EGFRA289V突变。RNA融合转录物组再次对EGFRvIII阴性。手术后，患者寻求非传统疗法，失去随访。她在5个月后返回，当时MRI显示远离原发性手术腔的多灶性双侧肿瘤进展，包括右顶叶病变和左额叶前矢状旁病变。每两周静脉注射贝伐单抗10mg/kg。尽管两个周期后临床改善不大，但重复MRI显示右顶叶和左额叶肿瘤均持续发展。患者及其治疗的肿瘤学家唯一可接受的全身治疗是针对她已知的EGFR突变的非标记靶向治疗。鉴于其显着的脑部渗透能力以及缺乏在GBM中已证明有效的其他EGFR抑制剂，奥希替尼每天80mg以标签外，协议外的方式开始使用。不间断治疗1个月后的MRI扫描显示左前矢状旁额叶肿块几乎完全反应。然而，随着质量效应和中线移位的恶化，右顶叶病变继续发展。两周后，她接受了第三次减重手术，这次是正确的顶叶肿块。左额叶肿瘤反应持续。不幸的是，患者继续下降并在2个月后死亡。最后切除的组织病理学显示GBM复发/残留。NGS揭示，该肿瘤的EGFR点突变为阴性，但继续携带EGFR拷贝数增加。临床RNA融合转录产物组再次对EGFRvIII阴性。但是，在手术之前，患者已签署研究组织库的同意书。通过数字聚合酶链反应，免疫组织化学和RNA-Seq对标本进行进一步分析显示EGFRvIII阳性。这些分析的方法在补充材料中提供。该患者在每次外科手术时的分子谱，所给予的治疗以及对治疗的反应。
奥希替尼是一种口服TKI，可通过靶向ATP结合位点中的半胱氨酸797残基不可逆地与EGFR激酶结构域结合。目前已获得美国FDA的批准，可用于治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21L858R突变的转移性NSCLC，以及在先前的EGFRTKI治疗后进展的转移性EGFRT790M突变阳性的NSCLC。据关注印度仿制药的药神网所知，这是奥希替尼在人GBM中临床活性的首次报道。针对患者原发肿瘤的靶向NGS显示了两个EGFR点突变，由于其对NSCLC中的EGFR突变和显着的血脑屏障穿透具有活性，因此在多灶性疾病复发时促使奥希替尼进行试验。尽管尚无临床前或临床数据表明这些突变对TKI治疗具有敏感性，但关注印度仿制药的药神网的患者在其中一个肿瘤中对奥希替尼的反应非常明显，该损伤是在她先前的手术后就已形成，因此无法进行分子测序分析。假性进展被认为是进行性疾病后对此反应的另一种解释，但由于进展不在先前的放射线范围之内而被驳回。另一肿瘤在奥希替尼上继续进展。切除该肿瘤，发现EGFR阴性点突变，但EGFRvIII阳性。
尽管GBM中激活EGFR突变的相对丰富，但在GBM中以治疗性靶向这些突变的尝试却令人失望。一个问题是现有的EGFR抑制剂的脑渗透不足。另一方面，奥希替尼在NSCLC中表现出明显的中枢神经系统活性。这包括EGFR突变脑转移，以及耐火EGFR突变软脑膜疾病。阻碍GBM中EGFRTKIs功效的另一个问题是缺乏可用的EGFRTKIs对GBM中通常检测到的EGFR突变的特异性。这些突变涉及EGFR的细胞外结构域，而NSCLC中的EGFR突变在酪氨酸激酶结构域中发现。但是，最近的一项研究表明，在含有EGFRvIII的GBM中，奥希替尼具有显着的临床前活性，这是该病中最常见的EGFR细胞外结构域突变。在EGFRvIII阳性GBM干细胞模型中，奥希替尼导致对EGFRvIII及其下游信号的有效阻断。此外，与接受媒介物对照或EGFRTKI拉帕替尼治疗的小鼠相比，经奥希替尼治疗的颅内植入EGFRvIII阳性GBM干细胞的小鼠的总生存期增加了近50％。目前尚不清楚关注印度仿制药的药神网患者肿瘤中的哪种EGFR突变，无论是在其原发肿瘤中检测到的C628F或A289V突变，还是关注印度仿制药的药神网未检测到的其他突变，都使她的复发性肿瘤对奥希替尼敏感。有趣的是，该患者的肿瘤部位被证明带有EGFRvIII，也是在奥希替尼上积极进展的部位。目前尚不清楚这种进展是否是由于在人GBM中缺乏奥希替尼对EGFRvIII的抑制作用引起的；在该特定肿瘤部位内药物分布不良，与肿瘤的大小，血管系统功能异常和间质液压力升高有关；或EGFR以外的其他信号通路上调主要驱动该特定肿瘤部位的增殖和存活。鉴于这种不确定性，对奥希替尼有反应的患者肿瘤实际上也可能携带EGFRvIII，但在患者的进展性肿瘤中不存在其他特征，因此可以治疗程度地抑制EGFR。
另一个主要障碍EGFRTKI的GBM中的成功是肿瘤内的分子异质性。例举由关注印度仿制药的药神网的情况下，并在文献中充分描述，EGFRvIII的和其它EGFR突变是在空间和时间异质的。因此，对这些改变的检测高度依赖于所采样的肿瘤的部分，在治疗期间何时对肿瘤进行采样以及使用哪种检测方法。关注印度仿制药的药神网的病人有三个独立的肿瘤在不同时间点切除，用NGS透出一股EGFRC628F在一个肿瘤，无论是EGFRC628F和第二个肿瘤中有A289V突变，第三个肿瘤中有EGFRvIII突变。此外，仅当通过多种不同方法检测肿瘤的EGFRvIII时，才在第三肿瘤中检测到EGFRvIII。尽管上述临床前数据显示最初的阴性结果，但仍采取了这些措施，表明EGFRvIII可能赋予对奥希替尼敏感性。关注印度仿制药的药神网的案例表明，即使确定了对人GBM对奥希替尼敏感的特定突变，也可能需要测试多个肿瘤样品或多种检测方法以揭示目标突变。另外，将需要组合疗法来解决所有疾病部位。
总之，本报告证明了奥希替尼在人GBM中的临床活性。关注印度仿制药的药神网的患者对其中一个皮损中的奥希替尼有反应，但同时发生了一个单独的肿瘤，这突出了GBM中肿瘤异质性带来的治疗挑战。需要进行进一步的研究，以了解哪些EGFR突变使神经胶质瘤细胞对奥希替尼敏感，最终导致该有前途的药物用于GBM患者的分子富集试验。 |
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