奥希替尼（osimertinib）耐药机制 |
表皮生长因子受体的活化突变的酪氨酸激酶的发现结构域基因已经打开分层医学时代在患有非小细胞肺癌的治疗 。
尽管在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂的EGFR突变患者中观察到较高的客观应答率和存活率改善，但完全应答并不常见，在中位8–18个月后，出现了获得性耐药机制，患者病情进展的发展。全面的下一代测序面板的使用有助于更好地定义EGFR突变的NSCLC患者的基因组复杂性。目前，EGFR突变的NSCLC不被认为是由常见致癌事件驱动的同质肿瘤，而是异质性疾病，包括分子亚类患者的子集。与携带外显子19缺失的患者相比，携带EGFR L858R外显子21突变的患者发现更高的体细胞肿瘤突变负担。这些数据表明存在异种的先前存在的亚克隆，这些亚克隆可能在TKI治疗的压力下出现，从而解释了携带EGFR L858R突变的患者预后不良。此外，已发现可能影响患者预后和治疗敏感性的伴随分子改变。最近，NGS MSK-IMPACT分析用于对200名晚期EGFR突变的NSCLC患者和可用的预处理组织进行分类，并确定同时发生的遗传改变对预后的影响。观察到TP53，磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚基α，连环蛋白β-1和成视网膜细胞瘤伴随突变。TP53突变的存在与较短的总生存期和无进展生存期相关。目前，所有的功能角色尚未确定在EGFR突变的NSCLC中鉴定出的TP53突变。然而，在约9％EGFR突变的患者中观察到TP53和RB1功能突变的丧失，增加了小细胞肺癌转化的风险。同样，间充质-上皮转化因子或ERBB2基因的伴随扩增显着降低了EGFR-TKIs患者的PFS，因此提示需要定义定制的联合治疗策略。口服可逆的EGFR致敏和T790M抑制剂奥希替尼（osimertinib）的最新批准耐药突变，改善了EGFR突变的NSCLC患者的治疗装备。基于其有利的毒性特征，奥希替尼（osimertinib）被认为是可能有效改善该患者亚组临床疗效的联合治疗方法的特别有吸引力的候选药物。
当前的综述集中在获得奥希替尼（osimertinib）批准的临床数据上，并概述了对奥希替尼（osimertinib）获得性耐药的机制以及克服耐药性的现行治疗策略。
奥希替尼（osimertinib）最初旨在靶向EGFR致敏突变和T790M抗药性突变，这代表了对第一代和第二代EGFR-TKIs最常见的获得性抗药性机制。奥希替尼（osimertinib）不可逆地结合至半胱氨酸797位于在三磷酸腺苷的的TK域内结合位点EGFR，同时保留受体。它抑制具有EGFR致敏性和T790M突变的细胞系的增殖，并在突变的异种移植模型和带有这些改变的转基因肿瘤模型中确定显着的肿瘤消退。
此外，由于吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼具有不利的理化特性，无法在中枢神经系统中获得有效的暴露，因此奥希替尼（osimertinib）被设计为穿透血脑屏障，因为在体内存在两个氢键供体阿法替尼和多个可旋转键的情况，限制了CNS的渗透。尽管奥希替尼（osimertinib）是P-糖蛋白和乳腺癌抵抗蛋白外排转运蛋白的底物，可从CNS中去除药物，但其渗透性足以克服外排，因此表明其对脑转移的潜在疗效。临床前数据表明，与吉非替尼，厄洛替尼或阿法替尼相比，奥希替尼（osimertinib）在小鼠脑中的分布更大，并确定了EGFR小鼠脑转移模型中的脑肿瘤消退。
关于印度仿制药的药神网基于这些临床前数据，奥希替尼（osimertinib）进入了临床开发阶段。AURA I期临床试验评估了奥希替尼（osimertinib）在EGFR突变患者中的药代动力学特征和疗效，并有放射学证明已发展为先前的EGFR-TKI。奥希替尼（osimertinib）耐受性好，未发现剂量限制性毒性。选择每天一次的80 mg剂量用于进一步的临床开发。在51％的入组患者中观察到部分反应，疾病控制率为84％。仅考虑T790M阳性患者时，ORR增至61％。这些结果在II期AURA2研究中得到了证实，该研究招募了进行过EGFR-TKI先前治疗的患者，并已集中证实了T790M耐药性突变。
注册的ORR为70％，中位PFS约为10个月，这导致食品药品管理局于2015年加快批准奥希替尼（osimertinib）用于治疗晚期EGFR T790M突变阳性NSCLC进展为EGFR-TKIs 。最近，对包括AURA和AURA2试验结果的汇总分析的长期随访显示，中位OS为26.8个月，在12、24和36个月时OS率分别为80％，55％和37分别为％。基于419 T790M的 III期AURA3研究结果，FDA于2017年3月批准了奥希替尼（osimertinib）的完全批准。对于进展为一线EGFR-TKI的阳性晚期NSCLC患者，在PFS和ORR方面，奥希替尼（osimertinib）优于铂-培美曲塞化疗，因此确立了奥希替尼（osimertinib）作为这种情况下的护理标准。奥希替尼（osimertinib）在患有脑转移的患者亚组中也显着延长了PFS。419名患者中有116名患有可测量或不可测量的CNS病变。与接受化疗的患者相比，接受奥希替尼（osimertinib）的患者的CNS ORR显着更高。此外，在软脑膜癌的病例中已记录了放射学反应，因此证明了该药物对CNS的有效渗透。汇集分析证实了奥希替尼（osimertinib）的中枢神经系统活性，包括来自两项II期研究的194名患者的数据。其中，有74％以前曾接受过脑放疗。观察到CNS ORR为54％，CNS疾病控制率为92％。与AURA3结果相反，在过去的6个月中，接受奥西米替尼治疗的中枢神经系统疗效在接受脑放射治疗的患者中更高，而放疗并未影响纳入分析的患者的脑部疾病控制。由于在预治疗的患者中观察到了良好的疗效和耐受性，因此III期FLAURA研究旨在探讨在未经EGFR突变治疗的NSCLC患者中，奥美替尼相对于第一代EGFR-TKIs的PFS改善。156名NSCLC患者，根据EGFR类型分层突变和种族，随机接受奥希替尼（osimertinib）或吉非替尼/厄洛替尼治疗。在记录了血浆或组织上的T790M阳性突变状态后，在接受标准EGFR-TKI的患者中，疾病进展时允许与奥希替尼（osimertinib）交叉使用。结果表明，与标准EGFR-TKI相比，奥希替尼（osimertinib）的PFS延长，在所有预定义的患者亚组中均观察到了益处。与第一代TKI相比，在奥希替尼（osimertinib）组中观察到的CNS进展百分比显着降低。尽管接受这种药物的时间更长，但接受奥希替尼（osimertinib）的患者发生≥3级不良事件的比率较低，导致终止治疗的AE发生率较低，这表明耐受性较好。
已确定获得性抗奥希替尼（osimertinib）耐药性的多种生物学机制，从而证实了肿瘤的异质性和适应性。这些机制包括次级电阻的突变，与药物结合干扰，最常见的存在EGFR C797S，或替代的信号传导途径。由IGS AURA试验的亚组患者血浆中NGS进行的无细胞DNA分析已进展为奥希替尼（osimertinib），发现大约EGFR基因第20外显子存在C797S突变。40％的患者进行了评估。奥希替尼（osimertinib）与位于ATP结合口袋的半胱氨酸797形成共价键，并且该位点的突变阻止了药物的结合，从而产生了耐药性。临床前研究结果表明，第一和第二代的TKI的功效并不在位置797，从而表明用这些药物在治疗可能是克服一个策略EGFR C797S抗性突变获取以下奥希替尼（osimertinib）。但是，由于并发的T790M如果先前使用第一代或第二代抑制剂治疗的患者发生了突变，则需要用奥希替尼（osimertinib）和第一代或第二代TKI联合治疗以克服耐药性。在这种情况下，T790M和C797S突变的构型影响肿瘤细胞对治疗的反应方式。当两个突变位于不同的等位基因上时，第一代和第三代TKI的组合可以恢复EGFR抑制。相反，同一等位基因上的两个突变的存在赋予了对所有世代EGFR-TKIs的抗性，因此表明需要其他治疗策略。最近，在41个EGFR T790M中进行了肿瘤再活检阳性的患者在奥希替尼（osimertinib）进展时。在68％的病例中观察到T790M的丢失。其中，约21％的患者发现了小细胞肺癌转化。在其他情况下，NGS揭示了MET扩增，PIK3CA，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物或BRAF突变，在转染，成纤维细胞生长因子受体3和BRAF融合过程中重新排列。在22％的患者中观察到EGFR C797S，其中69％的患者维持了T790M，全部为顺式。在某些情况下，NGS对血浆的分析与组织中鉴定出的分子结果不一致，因为血浆显示出其他改变，例如一名患者的间变性淋巴瘤激酶重排，另一名患者的EGFR G724S。维持T790M的患者停止用奥希替尼（osimertinib）治疗的时间更长。相反，在T790M缺失的情况下观察到较短的应答，因此表明肿瘤更加异质，其中T790M克隆与其他耐药机制共存，这可能赋予早期耐药性和更具攻击性的表型。在马萨诸塞州总医院接受治疗的41例对奥美替尼耐药的患者中观察到了类似的结果。该EGFR C797S与顺式构T790M的病例19％被发现，22％的开发MET放大，而38％失去了T790M突变。此外，还确定了CCDC6-RET融合体。选择性RET抑制剂BLU-667，即显示为15倍更有效抑制RET比任何其他激酶和>10倍更有效RET相比其他批准的RET抑制剂，谁开发的患者与奥希替尼（osimertinib）合并CCDC6- RET奥希替尼（osimertinib）进展后进行融合。观察到显着的肿瘤减少，并具有良好的耐受性。
最近，EGFR G742S突变，位于外显子18中，已在患者发展肿瘤进展中奥希替尼（osimertinib）的过程。与EGFR C797S相比，它的频率较低，与EGFR C797S互斥。现有数据表明，G742S可能会出现在奥希替尼（osimertinib）耐药克隆中或持续存在，这些克隆会独立于获得性EGFR T790M突变而进化。临床前研究结果表明，在双重突变的EGFR19del + G724S异种移植小鼠模型中，奥希替尼（osimertinib）缺乏疗效。该G724Sγ位于激酶结构域N-叶中的富含甘氨酸的环中，这对底物和配体结合至关重要。EGFR G724S改变了富含甘氨酸的环的波动，从而阻止了奥希替尼（osimertinib）在ATP口袋内的可逆结合，这是在连接至半胱氨酸797之前所必需的。相反，尽管有EGFR G724S突变，阿法替尼已被证明可逆地结合ATP口袋，因此代表了克服耐药性的治疗策略。奥希替尼（osimertinib）和afatinib的组合在获得性EGFR G724S突变的患者中确定了显着的应答。所描述的其他获得性机制以ALK的开发为代表重排。Brigatinib与奥希替尼（osimertinib）联合治疗可显着改善影像学和症状。除继发性突变外，旁路的激活还可能导致对奥希替尼（osimertinib）的耐药性。使用奥希替尼（osimertinib）的临床前报告表明，通过不同的机制，包括MAPK1扩增，ERK负调节剂的下调，NRAS突变/扩增，KRAS扩增等，绕过了有丝分裂原激活的蛋白激酶ERK-RAS途径的旁路激活。提示在某些情况下，将奥希替尼（osimertinib）与MEK抑制剂联合使用可能潜在地预防获得性耐药。
继FLAURA研究结果和在一线治疗中引入奥希替尼（osimertinib）后，奥希替尼（osimertinib）进展的治疗策略仍是一个悬而未决的问题。为了确定在一线治疗中接受奥希替尼（osimertinib）的患者获得性耐药的分子机制，并确定与第一代或第二代TKI后接受奥希替尼（osimertinib）的患者相比观察到的替代机制是否发生，来自FLAURA试验的患者血浆NGS分析了在奥希替尼（osimertinib）的作用下进展的患者。没有观察到获得性T790M的证据。最常见的耐药机制是C797S突变和MET扩增。其他机制包括HER2扩增，PIK3CA，KRAS，BRAF或罕见的EGFR二级突变。基于这些发现，不同的I / II期试验正在探索组合方法的安全性，包括奥希替尼（osimertinib）和针对活化旁路信号通路的靶向药物。
TATTON是一项Ib期研究，根据获得的耐药机制探索不同的奥希替尼（osimertinib）组合。它对患有MET阳性肿瘤的患者奥希替尼（osimertinib）和MET抑制剂savolitinib进行了评估，对那些患有KRAS突变的患者，奥希替尼（osimertinib）和程序性死亡配体1抑制剂durvalumab进行了评估。未发现分子改变的患者。savolitinib和奥希替尼（osimertinib）的组合在包括EGFR突变型肺癌，T790M阴性，MET引起的获得性耐药的两组患者中进行了研究在使用第一代或第二代EGFR TKI 进行治疗后扩增，以及经奥希替尼（osimertinib）或另一种实验性第三代EGFR TKI治疗后由MET扩增驱动的获得性耐药的EGFR突变型肺癌患者。在接受过第一代或第二代EGFR TKI的46例患者中，用奥希替尼（osimertinib）加萨沃利替尼治疗的ORR为52％，而在48 例MET阳性的奥希替尼（osimertinib）治疗后疾病进展的患者中，ORR为28％ ，中位反应时间为9.7个月。在KRAS中评估了三种不同的奥希替尼（osimertinib）和selumetinib方案突变患者：两名患者连续服用奥希替尼（osimertinib），并与塞卢替尼联用，剂量为每天两次25 mg或每天两次50 mg。第三个方案在每周的第一天和第四天每天两次，以75 mg的剂量评估奥希替尼（osimertinib）和selumetinib的组合。先前接受过奥希替尼（osimertinib）治疗的患者的ORR为17％。在剂量扩大阶段，采用逐步间歇治疗方案。注册的ORR为23％。最后，由于间质性肺病样事件的高发生率，杜拉帕单抗和奥希替尼（osimertinib）的组合被过早停止，在38％的入组患者中观察到。
尽管奥希替尼（osimertinib）在未经EGFR突变的NSCLC患者中具有令人印象深刻的疗效，但可能会发生包括SRC家族激酶，粘着斑激酶在内的代偿信号通路的激活以及受体酪氨酸激酶的上调，因此导致奥希替尼（osimertinib）耐药。奥希替尼（osimertinib）观察到信号转导和转录激活子和Src-YES相关蛋白1的磷酸化。激活后，STAT3和YAP1易位进入细胞核并促进基因转录。最近，过度表达AXL，它是的下游靶标YAP1，和CUB蛋白-1在EGFR TKI初治患者已经观察到。詹纳斯奥希替尼（osimertinib）的组合激酶2的抑制剂，TPX-0005，废除STAT3，YAP1和SFKs激活和下调AXL和CDCP1表达在体外和体内，因此提示这潜在效力联合使用可在接受奥希替尼（osimertinib）的患者中诱导更持久的反应。
奥希替尼（osimertinib）作为EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗药物最近获得了批准，这提出了新的问题。III期研究表明，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼和奥希替尼（osimertinib）具有良好的耐受性，并可以显着改善PFS。第一代和第二代TKI的PFS大大超过了铂金双峰，并且不会因交叉效应而对OS产生任何影响。来自参与Lux-Lung 3和Lux-Lung 6试验的患者的汇总分析表明，对于携带外显子19缺失的患者，阿法替尼显着延长了化疗期间的OS。在FLAURA研究中观察到的Oimertinib相对于第一代TKI的PFS改善可能与其有效渗透BBB有关，BBB的有效渗透显着改善了脑部位的疾病控制并防止了脑转移的发展。但是，在首次计算机断层扫描评估中记录的Kaplan-Meyer曲线的早期分离也可能取决于奥希替尼（osimertinib）对EGFR T790M预处理的有效抑制。据记录，一部分患者在基线时携带EGFR T790M。根据所使用的检测方法，已报告了不同的频率。使用基于肽核酸钳制PCR的高灵敏度方法T790M在EURTAC研究中，大约有65％的基线肿瘤样本中观察到了这种现象，并且与较短的PFS有关。未对参与FLAURA研究的患者进行T790M预处理评估。正在进行的AZENT II期临床试验探索了奥希替尼（osimertinib）在EGFR突变的原发NSCLC患者亚组中进行的同时治疗前T790M突变。FLAURA患者在奥希替尼（osimertinib）治疗下进展的液体活检的可用数据表明，由于未鉴定到T790M的证据，因此预先的奥希替尼（osimertinib）可预防T790M介导的耐药性，从而证实了对T790M的有效抑制克隆。另一个开放性问题仍然是奥希替尼（osimertinib）在携带EGFR罕见突变的患者中的作用。当前只有很少的报告，无法得出结论。在等待来自FLAURA的确定的OS数据时，目前尚不清楚前期奥希替尼（osimertinib）是否优于或可比顺序策略。APPLE II期试验旨在解决此问题。总共156名EGFR突变的NSCLC患者将在血液中TRECM出现时与RECIST进展无关地在奥希替尼（osimertinib）或gefitinib继之以奥希替尼（osimertinib）随机分组，或者在疾病进展时在gefitinib继之以奥希替尼（osimertinib）随机分组。文献数据表明EGFR T790M可以在RECIST进展之前大约2个月的中位时间在液体活检中鉴定出突变。目前，该发现的生物学和临床价值仍然未知。
尽管在过去的几年中，对EGFR上瘾的NSCLC 的治疗已取得了很大的进步，但将这种疾病转变为慢性疾病的最终目标仍然遥不可及。靶向治疗是有效的，但异质性，克隆进化和选择性压力有利于获得性耐药机制的发展，从而决定了肿瘤的进展。化学疗法在EGFR突变的NSCLC 的治疗中仍起着重要作用，特别是在那些发展出现有化合物无法靶向的获得性耐药机制的情况下。保证组合治疗策略可以改善患者的预后。 |
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