酪氨酸激酶抑制剂 |
在多达50％的亚洲患者和10–15％的白种人肺腺癌患者中发现EGFR基因的体细胞突变。具有这些突变的肿瘤变得依赖于EGFR信号传导，从而可以使用酪氨酸激酶抑制剂对这种途径进行分子靶向抑制，从而用作治疗药物。厄洛替尼和吉非替尼是最早开发的EGFR TKI。它们可逆和竞争性地抑制EGFR的酪氨酸激酶结构域。被称为第一代EGFR TKI，它们迅速成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌以及EGFR分子检测的一线治疗标准现在建议将肺腺癌患者体内的基因突变作为基线检查的一部分。广泛抑制EGFR家族可以改善治疗效果的假设导致了第二代ERBB家族阻滞剂afatinib和达可替尼的出现。这些药物不可逆地与EGFR，ERBB2和ERBB4结合，并阻断ERBB3的转磷酸化，从而抑制所有ERBB家族信号传导。目前，厄洛替尼，吉非替尼和阿法替尼是EGFR突变阳性NSCLC一线治疗的标准治疗方法。
尽管已证明它们具有疗效，但不可避免地会产生对这些治疗的耐药性。电阻的最常见的机制是取得另一的EGFR突变，EGFR T790M。EGFR TKI家族的最新成员-第三代EGFR TKI-增加了对EGFR激活突变的靶向性，对EGFR T790M具有特异性活性。一种这样的药物osimertinib对已经在第一代或第二代EGFR TKI上进展的EGFR T790M阳性疾病的患者显示出惊人的疗效。这些数据突出了整个治疗过程中进行分子检测以了解肿瘤演变并启用靶向治疗的重要性。
最近，与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼被评估为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗药物，证明中位无进展生存期有显着改善，因此定位它是另一种潜在的一线治疗方案。因此，医生现在有许多选择，需要考虑如何最好地使用这些药物来提供长期生存的最佳机会，同时还要考虑对生活质量的影响，这对于晚期患者尤其重要癌症。基于肺肿瘤的分子进化，EGFR TKIs测序可能是获得最佳结果的关键。在这篇综述中，关注印度仿制药的药神网考虑了支持使用现有EGFR TKIs的数据以及选择一线治疗的关键考虑因素。
第一代EGFR TKI，厄洛替尼和吉非替尼在几项III期临床试验中均显示出优于铂类化疗的疗效，EURTAC 和ENSURE 和EGFR突变亚组IPASS 吉非替尼阳性。在这些试验中，厄洛替尼和吉非替尼的中位PFS为9.2-13.1个月，而接受铂类化学疗法的患者的中位PFS为4.6-6.3个月。然而，没有试验的能够显示与所述第一代的TKI，将其在进展认为从化疗有关交叉于EGFR TKI 的改善。总体而言，EGFR TKI具有耐受性，主要不良事件包括与类相关的胃肠道和皮肤毒性。
第二代ERBB家族阻滞剂afatinib在两项大型的随机III期临床试验中也证实了EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS与铂类化疗相比有显着改善。在具有常见突变的患者的LUX-Lung 3中，阿法替尼的中位PFS为13.6个月，而顺铂-培美曲塞的中位PFS为6.9个月。这些结果在亚洲进行的LUX-Lung 6试验中得到证实。亚组分析表明，无论年龄，性别和种族，结果都是一致的。尽管PFS普遍支持afatinib，无论其突变类型如何，但在Del19阳性疾病患者中获益最为明显。这也被观察到第一代EGFR TKI的。LUX隆3和6二者也包括患者报告的结果，由此阿法用更长的时间来劣化和改善肺癌相关症状，如咳嗽，呼吸困难和疼痛。此外，与第一代EGFR TKI相比，阿法替尼在这两项试验中均具有OS获益。在Del19阳性NSCLC患者中，接受阿法替尼治疗的患者的中位OS明显长于接受化疗的患者。假设观察到的OS获益可能与阿法替尼对ERBB家族的广泛抑制相比，与仅第一代EGFR TKIs对EGFR的可逆抑制作用有关。此外，鉴于进行这些试验时第一代TKI的可用性，在研究治疗后，相当大比例的患者确实接受了其他TKI品系，这可能影响了OS。
然而，直到最近，还没有针对第一代和第二代EGFR TKI进行头对头的比较，以证实第二代EGFR TKI更有效的假设。这项探索性IIB LUX-Lung 7期试验在EGFR突变阳性NSCLC中对一线阿法替尼和吉非替尼进行了比较，这是第一项比较第一代和第二代TKI的前瞻性随机试验。患者接受治疗直至疾病进展，或超出研究者认为有益的范围。考虑到试验的探索性质，没有规定正式的假设。选择了三个共同的主要终点：通过独立的中央检查得出的PFS，OS和治疗失败时间。TTF被定义为从随机分组到由于任何原因终止治疗的时间，以反映临床实践，其中许多患者在无临床恶化的情况下接受放射学进展以外的治疗。在LUX-Lung 7中，阿法替尼显着延长了吉非替尼的PFS，治疗组之间的中位OS无显着差异。但是，LUX-Lung 7没有为OS供电，因为样本大小基于控制PFS HR的CI宽度。与LUX-Lung 3和LUX-Lung 6一样，疗效发现在不同性别，年龄和种族的患者亚组中基本一致。此外，阿法在吉非替尼的功效益处，并没有受到影响EGFR基因突变类型。
最近，在III期ARCHER 1050试验中，在一线治疗中与吉非替尼相比，另一种第二代EGFR TKI达可替尼被评估。该研究招募了EGFR突变阳性NSCLC患者，但排除了脑转移患者。与吉非替尼相比，达可替尼显着延长了PFS。尽管两组达到客观缓解的患者比例相似，但达可替尼的反应持续时间比吉非替尼更长 。截止数据时，OS数据尚未成熟。尽管应谨慎注意LUX-Lung 7和ARCHER 1050的交叉试验比较，尤其是考虑到患者人群之间的差异，但累积证据表明，第二代EGFR TKI比第一代EGFR TKI更有效。
尽管第一代和第二代EGFR TKI有效，但仍不可避免地产生耐药性，通常在开始治疗后的10-14个月内。电阻的主要机制似乎是获得的EGFR T790M，在患者。第三代EGFR TKI的开发，以定位该机构，示出了用于T790M和高效力EGFR TKI增敏的突变，尽管对于普通Del19 / L858R突变的药理学效力与osimertinib比第二代EGFR TKI的。许多第三代TKI正在开发中，但基于I / II AURA，II期AURA2和AURA2令人印象深刻的数据，奥希替尼是欧洲和美国唯一批准用于治疗晚期EGFR T790M突变阳性NSCLC的药物。 III期AURA3研究。AURA招募了接受EGFR TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。在第一阶段，在集中确认EGFR T790M的患者中，奥希替尼的缓解率为61％，中位PFS为9.6个月。在EGFR TKI预处理的EGFR T790M阳性患者中，II期AURA扩展证实了这些结果，据报道其缓解率为62％，中位PFS为12.3个月。同样，在AURA2研究中，对先前采用EGFR TKI治疗已进展的患者，缓解率为70％。从AURA2和AURA扩展中汇总的OS分析显示，在一线或二线EGFR TKI后进展的T790M阳性NSCLC患者中，从开始osimertinib开始的中位OS为26.8个月。随后在一项随机TIIIM阳性晚期NSCLC患者中进行了一线EGFR TKI治疗后疾病进展的Osimertinib随机III期AURA3试验。患者被随机分配接受奥希替尼或铂类药物加培美曲塞治疗。与化疗相比，奥希替尼显着延长了研究者评估的PFS，并具有显着更高的缓解率：5.39； 95％。
随着第三代EGFR TKI的出现，这是首次需要进行性活检以指导后续治疗。但是，由于可及性，活检可能并不总是可行的，即使可行，该过程也不是没有风险。另外，安排活检和进行测试最终可能会延迟后续治疗。尽管有足够的组织可用，但活检的失败率仍为5-10％，并且它们可能无法反映各个部位肿瘤的差异。结果，通过分析无细胞血浆DNA对无创基因分型的兴趣日益增加。甲事后AURA的分析表明等离子体基因分型的该灵敏度EGFR在中心肿瘤基因分型中T790M阳性的患者中，T790M为70％。此外，血浆或基于肿瘤活检的T790M阳性患者的结局相似。一些患者的组织中T790M呈阳性，而液体活检却未呈阳性，这与血浆分析的敏感性较低有关。有趣的是，一些患者在液体活检组织中未在肿瘤组织中观察到T790M阳性，这种情况可能反映了空间异质性，并可能影响奥希替尼的疗效。因此，作者建议血浆基因分型可以作为检测T790M突变的第一步，血浆T790M阳性的患者可以继续进行第三代TKI治疗而无需进行活检。但是，血浆中T790M阴性的患者应进行肿瘤活检以确认T790M阴性/阳性并确定后续治疗方法。进一步检测EGFR的方法血浆中的突变是使用AURA3试验的数据进行的，该试验仅招募了确诊T790M突变的患者。使用了三种血浆测定法-等位基因特异性PCR，液滴数字PCR和下一代测序，与等位基因特异性PCR相比，液滴数字PCR和下一代测序显示出更高的检测T790M的敏感性。
最近，在随机III期试验FLAURA中以一线治疗方案评估了Osimertinib 。在这项研究中，具有常见EGFR突变的患者被随机分配至奥希替尼或第一代EGFR TKI，由此在启动站点之前，该站点选择了特定的EGFR TKI作为唯一的比较物。主要终点在奥希替尼组比厄洛替尼/吉非替尼组显着改善。在各个亚组之间，包括种族，年龄，性别和基线存在稳定的中枢神经系统转移，PFS获益均一致。治疗组之间的反应率相似。然而，奥希替尼的中位反应持续时间为17.2个月，而厄洛替尼/吉非替尼为8.5个月。截止数据时，OS数据不成熟。重要的是，对OS的审查从15个月开始，这是从厄洛替尼/吉非替尼到奥希替尼的交叉可能开始产生影响的时间；因此，对OS的结果充满兴趣。与AURA和AURA3的结果相似，EGFR的血浆测试FLAURA试验中的突变显示出与组织检测的良好一致性，支持在临床实践中使用血浆检测来确定适合治疗的患者。
尽管FLAURA支持奥希替尼比厄洛替尼/吉非替尼更有效，但应考虑到一些局限性，进一步考虑结果。首先，尽管阿法替尼是唯一获得批准的第二代EGFR TKI，但并未作为比较剂。鉴于在LUX-Lung 7和ARCHER 1050中观察到的第一代和第二代EGFR TKI之间出现了新的差异，这排除了对奥希替尼相对于第二代EGFR TKI的临床获益的任何评估。此外，除了来自FLAURA的OS数据，关注印度仿制药的药神网还在等待有关TKI比较器疗效的进一步详细信息以及后续治疗的信息。根据目前的标准做法，大多数EGFR患者突变阳性的NSCLC在第一线接受第一代或第二代TKI，直到疾病进展。FLAURA的结果会改变这种治疗模式吗？尽管奥希替尼可能会成为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗选择，但最佳一线选择仍然很复杂。在下一节中，关注印度仿制药的药神网将介绍在展示FLAURA数据后出现的一些关键论点。
随着EGFR突变阳性NSCLC的多种药物的可获得性，需要从长期计划的角度考虑治疗方案以最大化生存率。因此，治疗的顺序和考虑肿瘤的分子状态是至关重要的。在第一代EGFR TKI的III期试验中，后续治疗率普遍高。关于第二代EGFR TKI，对LUX-Lung 3、6和7试验的详细分析显示，阿法替尼停药后71％的患者接受了进一步的治疗，其中28％的患者接受了随后的4种治疗治疗。阿法替尼治疗后的后续治疗主要包括铂类化疗，其他治疗包括单药化疗，第一代EGFR TKI单药治疗，化学疗法联合治疗和第三代EGFR TKIs，因此提示阿法替尼治疗后可能存在一系列潜在治疗选择，可能影响患者的生存。此外，无论EGFR突变亚组如何，后续治疗时间均相似。
如前所述，EGFR T790M突变的获得是第一代和第二代TKI耐药的主要机制。对于已经通过EGFR TKI进展的T790M阳性NSCLC患者，基于AURA和AURA3的数据，奥希替尼现已成为首选治疗方法。由于缺乏第三代EGFR TKI，并且在进行LUX-Lung 3、6和7试验时并未强制进行T790M测试，因此只有少数患者接受了奥希替尼治疗，在第三行或更高行的设置中。基于小样本量和样本富集的可能性，对这些患者的分析必须谨慎解释。例如，这些患者接受一线治疗的中位时间明显较长，为21.9个月。然而，对于从afatinib开始并在任何行中接受后续osimertinib治疗的患者，对奥希替尼和OS的时间进行探索性假设分析的研究是令人鼓舞的。在任何治疗线中，使用奥希替尼的中位时间为20.2个月，用奥希替尼治疗的患者的中位随访时间大于4年。目前，尚未达到操作系统的中位数。在当前的治疗前景中，很可能许多患者在一线的第一代和第二代EGFR TKIs后符合条件并能够接受奥希替尼治疗，并延长了OS。但是，这些数据显然对应于关注最终接受多线治疗的患者，而不是那些试验中纳入的全部意向治疗人群。
当然，关注印度仿制药的药神网还应该考虑在一线接受第一代或第二代EGFR TKI的患者可以基于除获取T790M之外的机制而产生耐药性。其他确定的获得性抗性机制包括小细胞组织学转化，MET扩增和HER2扩增。然而，T790M阴性疾病的治疗是医疗需求未得到满足的领域，目前，对于第一代或第二代EGFR TKIs之后的T790M阴性疾病的患者，铂类双联化疗是主要的治疗选择。在某些情况下，继续进行一线EGFR TKI可能是可行的，可能需要局部治疗以无症状或局部区域性进展。此外，在EGFR TKI耐药的T790M阴性NSCLC患者中，阿法替尼与靶向EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗的组合具有25％的缓解率和4.6个月的中位PFS。当前正在研究的其他选择包括免疫肿瘤药，例如nivolumab，以及新型靶向药物，有可能作为联合疗法使用或selumitinib。与厄洛替尼和贝伐单抗组合二期数据也可提供。
FLAURA的结果对治疗医师提出了挑战。从与第一代EGFR TKI相比提供改进的PFS的药物开始看似直观，尽管与第二代TKI相比没有任何证据。但是，OS数据不成熟，因此，根据这些结果更改标准治疗可能为时过早。当关注印度仿制药的药神网考虑奥希替尼治疗后的潜在治疗方案时，这一点变得更加重要。奥希替尼的耐药机制目前尚不完全清楚，并且似乎是异质的。现有的大多数信息都是基于小型队列分析。例如，在AURA的未接受过治疗的患者队列中，对19位患者的奥希替尼耐药机制进行了评估。在9例患者中发现了潜在的耐药机制，包括MET，EGFR和KRAS扩增，KRAS或PIK3CA突变和EGFR C797S突变。但是，在剩余的十名患者中无法确定耐药机制。另一项对23名获得性奥希替尼耐药的患者的分析将MET扩增和EGFR C797S突变确定为耐药的主要机制。其他报道的机制包括小细胞转化，EGFR L781Q突变，ERBB2扩增和BRAF突变。临床前研究还确定了潜在的耐药机制。例如，细胞能够抵抗osimertinib似乎具有磷酸化的MEK水平提高，并且可以以组合的EGFR和MEK抑制。对奥希替尼的异质耐药机制的鉴定促使开展了几项早期临床试验。正在进行的IB TATTON阶段试验正在评估EGFR突变阳性NSCLC的患者中，osimertinib与MEK1 / 2抑制剂，selumetinib，免疫检查点抑制剂durvalumab或MET抑制剂savolitinib的组合。 EGFR TKI。其他I期研究正在评估T790M阳性NSCLC患者中的奥希替尼与VEGFR2抗体雷莫昔单抗或EGFR抗体necitumumab的组合以及奥希替尼与BCL-2家族抑制剂navitoclax的组合 。
用奥希替尼观察到的突变类型对潜在的后续治疗具有重要意义。例如，C797S突变可在带有T790M的顺式或反式发生，或者实际上可以在没有T790M的情况下发生。对于反式发生的患者，将第一代EGFR TKI与第三代EGFR TKI联合治疗可能是可行的。但是，T790M顺式的C797S突变可能对第一代和第二代EGFR TKI产生抗药性，这排除了它们在奥美替尼后的使用。患有ERBB2或MET的肿瘤患者扩增可能适用于靶向这些途径的研究性化合物。但是，在适当的临床试验之外，并且对于未知的驾驶员突变，在奥希替尼之后可能的二线治疗将是化疗。在AURA3中，osimertinib组中有24％的患者接受了后续治疗，而化疗组中这一比例为71％。在AURA II期扩展队列中，有41％的患者在接受奥希替尼治疗后进行了治疗。尽管必须承认在这些试验中正在二线评估osimertinib，但这些数据可能表明在osimertinib之后的治疗选择有限。
因此，第一代或第二代TKI的整体顺序，然后是奥希替尼，与一线奥希替尼相比，可以提供更好的生存结果。来自AURA3和FLAURA的OS数据将对进一步分析治疗序列感兴趣。另一方面，阻止奥希替尼用于二线治疗将意味着一定比例的EGFR突变阳性NSCLC患者将永远不会接受奥希替尼及其相关的疗效和耐受性益处。尽管如此，考虑到的T790M驱动阻力以及治疗后疗法的大量使用，大约50％的患者最终可以接受序贯的EGFR TKIs。最终，需要进行前瞻性临床试验，以评估先后用第一代或第二代TKI进行治疗，然后再用奥希替尼与奥希替尼对比，再进行适当的二线治疗。目前，欧洲癌症研究与治疗组织APPLE的研究正在进行中，该研究整合了无细胞DNA分析的使用。
EGFR突变阳性的NSCLC患者似乎特别容易发生脑转移。因此，EGFR TKIs在EGFR突变阳性NSCLC和脑转移患者中的疗效和安全性非常重要。临床前研究表明，奥希替尼能够穿越血脑屏障。此外，在无症状脑转移患者中，与厄洛替尼/吉非替尼相比，在FLAURA中，奥希替尼显着延长了PFS；这种差异与无脑转移患者的差异相似。从头开始奥希替尼的中枢神经系统进展事件也比厄洛替尼/吉非替尼低。
几个前瞻性研究已经表明，第一代的TKI，厄洛替尼和吉非替尼，在NSCLC患者和脑转移的临床活性，虽然有被限制关于直接颅内活动数据。这些发现与厄洛替尼和吉非替尼尽管效率低下也能渗透血脑屏障的观察结果一致。在努力增加大脑中的药物浓度，一些研究已经评估吉非替尼或厄洛替尼的高剂量治疗方案的患者EGFR突变阳性的NSCLC和脑转移。许多回顾性研究评估了第一代EGFR TKI与全脑放射治疗的结合，据认为可增加血脑屏障的通透性。这些研究表明，伴随的WBRT可能会增强第一代TKI的颅内活性。
第二代抑制剂afatinib已在基线稳定的脑转移患者中显示出疗效。LUX-Lung 3和6试验的分析表明，与无症状脑转移患者相比，阿法替尼与化疗相比改善了PFS。与化学疗法相比，阿法替尼还延迟了中枢神经系统的进展，对于大多数基线脑转移的患者，大脑不是首例疾病进展的部位。此外，对接受基线脑转移的阿法替尼治疗的患者进行的另一项竞争风险分析表明，CNS进展的累积发生率低于非CNS进展的累积发生率。从头风险阿法替尼的中枢神经系统进展也非常低。非CNS级数为患者无基线脑转移率为78％。
总体而言，阿法替尼和奥希替尼均已证明在无症状脑转移的标准治疗剂量下具有活性，同时也有有限的数据显示厄洛替尼和吉非替尼在脑转移患者中具有活性，特别是作为大剂量方案或与WBRT联合使用时。需要有关这些药物对脑转移的影响以及长期结果的进一步数据，以帮助确定哪种药物最适合这些患者的一线治疗方案。
EGFR TKI基于其作用方式与可预测的，与类相关的AE档案相关联。抑制野生型EGFR会导致典型的胃肠道和皮肤不良事件，尽管不同EGFR TKI之间的不良事件特征存在一些差异。例如，在LUX-Lung 7中，与阿法替尼最常见的药物相关的3/4级AE具有腹泻，皮疹或痤疮和疲劳，而肝酶升高和皮疹或痤疮是吉非替尼最常见的与药物相关的3/4级AE 。在两个治疗组中，与治疗相关的不良事件导致的治疗中断率均较低。部分原因是由于阿法替尼相关AE的治疗剂量定义方案明确。事后LUX-Lung 3、6和7的分析表明，如预期的那样，调整剂量可降低AE的频率和严重性。然而重要的是，这并没有对功效的影响：中位PFS是谁的前6个月的治疗中所接收的剂量减少和谁留在40毫克的剂量的患者。
Osimertinib和其他第三代EGFR TKI被设计为保留EGFR野生型，以提高耐受性。奥美替尼和吉非替尼在FLAURA中与治疗相关的AE的总体发生率相似，但与奥美替尼≥3级治疗相关的AE发生率较低。与osimertinib最常见的3/4级治疗相关的AEs的食欲和腹泻。目前尚无关于FLAURA中因与治疗有关的AE停药的信息；然而，在奥希替尼组中，由于任何AE引起的停药率分别为13％和厄洛替尼/吉非替尼组。
总体而言，奥希替尼具有良好的安全性。但是，应考虑在奥希替尼治疗后最可能的二线治疗是化疗。化疗的耐受性对于患者可能极具挑战性，特别是在后期治疗中，这会对患者的生活质量产生不利影响。相反，大多数接受第一代或第二代EGFR TKI的患者很可能能够在二线接受osimertinib，从而延长了他们的无化疗时间。鉴于EGFR TKI的耐受性通常比化学疗法更好，因此从长远来看，顺序使用EGFR TKI可能会提高耐受性和生活质量。再次等待来自AURA3和FLAURA的数据。
最后要考虑的是药物相互作用的潜力。吉非替尼和厄洛替尼通过CYP450酶进行广泛的肝代谢; 此外，厄洛替尼是一种有效的CYP1A1抑制剂，也是CYP3A4和CYP2C8的中度抑制剂。Osimertinib通过CYP3A4和代谢CYP3A5，可能抑制乳腺癌耐药蛋白，并且可以诱导CYP3A4，CYP1A2和CYP2C 。相比之下，阿法替尼的肝代谢最少，不是CYP依赖酶的底物。这表明阿法替尼药物与药物相互作用的可能性较低，这是晚期NSCLC患者的重要因素，其中许多人可能有其他合并症，并且可能正在接受多种药物治疗。
吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼被批准用于EGFR的一线治疗突变阳性NSCLC。新兴证据表明，第二代抑制剂可能比第一代TKI更有效。在这些药物的疾病进展之后，第三代EGFR TKI奥希替尼在T790M阳性疾病患者中显示出可观的疗效，并已在这种情况下获得批准。对于T790M阴性疾病的患者，选择更为有限，化学疗法是当前的主要治疗方法。来自FLAURA的最新数据显示，在第一线治疗中，奥希替尼比第一代TKI具有更好的PFS，这使奥希替尼成为另一种一线治疗方案。考虑到FLAURA的结果，在一线使用osimertinib似乎很直观，但考虑长期治疗计划很重要。目前，对奥希替尼的后续治疗方案尚未明确定义，和成熟的操作系统数据不可用。FLAURA的OS范围将引起人们极大的兴趣，因为关注印度仿制药的药神网无法从各个试验的中位PFS的总和中推断。在LUX-Lung 3、6和7中，阿法替尼与NSCLC和常见突变患者的中位OS约30个月相关，尽管很少有患者接受随后的T790M抑制剂。在某些情况下，患者也可以接受超出进展的治疗。此外，采用局部治疗和持续的EGFR TKI治疗，以促进寡聚进展或局灶性进展，可以为某些患者提供长期的疾病控制。
尽管缺乏用EGFR TKI进行序贯治疗的数据评估，但最初的假设产生数据显示序贯afatinib继而osimertinib可以在事后分析中提供令人鼓舞的生存结果年，以该序列治疗的患者子集。总的来说，需要进一步的研究来确定最合适的序贯疗法，以优化EGFR突变阳性NSCLC患者的临床获益。该部分的图解摘要可在图5中找到。 |
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