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奥希替尼(Osimertinib)相关知识
非小细胞肺癌对奥希替尼(osimertinib)的耐药机制
  奥希替尼(osimertinib)是不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,对患有EGFR致癌基因的晚期非小细胞肺癌患者具有高选择性的EGFR激活突变以及EGFRT790M突变瘾。尽管已证明奥希替尼(osimertinib)在第一线和第二线治疗中具有疗效,但患者不可避免地会产生耐药性,除针对选定个体的化学疗法和局部消融疗法外,迄今为止尚无其他明确的治疗选择。是考虑在NSCLC的高度异质性肿瘤和自适应细胞信号传导途径中的,所获取的奥希替尼(osimertinib)电阻是高度异质性,包含EGFR-依赖以及不依赖EGFR的机制。此外,来自重复血浆基因分型分析的数据突出显示了在第一线与第二线环境中使用奥希替尼(osimertinib)时耐药机制的频率和优势机制的差异,这是选择压力和克隆进化差异的根本原因。这篇综述总结了晚期EGFR突变的NSCLC,包括MET/HER2患者对奥希替尼(osimertinib)耐药的分子机制。RAS促丝裂原活化蛋白激酶或RAS磷脂酰肌醇3-激酶途径的扩增,激活,新型融合事件和组织学表型转化,并讨论了有关抗衡奥希替尼(osimertinib)的潜在新方法的当前证据抵抗性。
   对非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体酪氨酸激酶编码基因的激活突变的鉴定以及小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的后续开发彻底改变了这些肿瘤的治疗方式。EGFR酪氨酸激酶结构域中的体细胞活化突变存在于约15%的白种人和近50%的亚洲晚期NSCLC患者中。这些突变中几乎有90%由第19外显子或第21外显子中L858R点突变的缺失组成。这些遗传变化起致癌作用,导致EGFR下游信号的配体非依赖性活化,从而促进细胞增殖,存活和迁移。
   几项大规模的3期临床试验一致证明,第一代和第二代TKI优于标准的一线铂类化学疗法治疗晚期NSCLC患者的疗效激活EGFR突变。不幸的是,尽管对此类治疗的客观缓解率非常高,但大多数患者仍产生抵抗力,平均无进展生存期为9至15个月。最常见的耐药机制是由EGFR中所谓的“守门人”T790M突变产生的外显子20,其在空间上阻碍第一代和第二代TKI与EGFRATP结合位点的结合。但是,通过引入第三代TKI克服了这一局限性。奥希替尼(osimertinib)是一种口服EGFR-TKI,选择性靶向激活EGFR突变,以及T790M抗性突变,是通过在突变EGFR的ATP结合位点上与C797残基形成共价键而实现的。与第一代和第二代EGFR-TKI相比,奥希替尼(osimertinib)在体外对T790M突变体表现出更高的活性,在患者中测试时,脱靶效应最小,通常与野生型的阻断相关的不良事件更少EGFR。目前,奥希替尼(osimertinib)是唯一获得主要监管机构批准用于治疗第一代或第二代EGFR-TKI进展的T790M阳性患者的第三代EGFR-TKI。不论T790M突变状态如何,奥希替尼(osimertinib)也于2018年被批准作为晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗药物。然而,尽管奥希替尼(osimertinib)发挥了强大的临床活性,但患者仍不可避免地对这种治疗产生继发性耐药,由于迄今缺乏的奥希替尼(osimertinib)后药理选择,这构成了重大挑战。这篇综述的目的是提供对奥希替尼(osimertinib)耐药机制的全面概述,并利用现有知识来构建未来策略并获得见解以克服对该药物的耐药性。
   在国际1/2期AURA试验中首次证明了奥希替尼(osimertinib)治疗在先行EGFR-TKI治疗期间经历疾病进展的晚期EGFR突变的NSCLC患者的临床疗效。在这项研究中,奥希替尼(osimertinib)在具有中央确认的T790M突变的患者中获得了61%的ORR。在同一人群中,PFS的中位数为9.6个月,未来试验的推荐剂量定为80毫克/天。随后的AURA2期扩展研究和开放标签的2AURA2期试验证实了奥希替尼(osimertinib)作为EGFR-TKI后治疗EGFR患者的安全性和有效性T790M突变的NSCLC突变。
   在一项国际随机的3期AURA3试验中,对奥希替尼(osimertinib)进行了进一步研究,该试验比较了该化合物与先前接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFRT790M阳性NSCLC患者的铂-培美曲塞联合化疗。接受奥希替尼(osimertinib)治疗的患者的中位PFS高于接受铂类化学疗法的患者的中位PFS。此外,奥希替尼(osimertinib)的ORR为71%,而铂类化疗的ORR为31%。值得注意的是,奥希替尼(osimertinib)的治疗耐受性也很好,与化疗组相比,三级不良反应的发生率更低。来自预先计划的AURA和AURA2试验汇总分析的长期随访数据证实了奥美替尼在T790M阳性EGFR-TKI预处理患者中的疗效。中位总生存期为26.8个月,而12个月生存率为80%。这些惊人的结果导致美国食品药品监督管理局批准奥希替尼(osimertinib)用于治疗转移性EGFR突变的NSCLC患者,该患者在先前的EGFR-TKI治疗进展后获得了T790M突变。
   在存在T790M二级突变的情况下,奥希替尼(osimertinib)作为抢救疗法显示出令人印象深刻的临床结果后,研究了奥希替尼(osimertinib)的一线治疗,试图避免这种获得性耐药。FLAURA3期试验直接比较的有效性和在556名先前未经治疗的患者的标准第一代EGFR-TKI的奥希替尼(osimertinib)的安全与先进,EGFR突变阳性的非小细胞肺癌。在这项随机,双盲研究中,所有入组患者的基线肿瘤组织样本均具有外显子19缺失或L858R突变。与第一代EGFR-TKIs治疗相比,主要研究终点比第一代EGFR-TKIs治疗显着更长。ORR方面无显着差异报道,但在中期分析中,虽然只有25%成熟,但显示出OS改善的早期趋势,与标准EGFR-TKI治疗相比,使用奥美替尼治疗后死亡风险降低了37%。此外,与第一代EGFR-TKIs相比,奥希替尼(osimertinib)具有更好的耐受性,具有更少的3级或更高的不良反应。鉴于这些结果,无论其T790M状态如何,奥希替尼(osimertinib)已被推进一线治疗具有激活EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者。尽管获得了这些结果,但第一代/第二代EGFR-TKI继之以奥希替尼(osimertinib)进行测序治疗的可能性可能是具有一致数据的潜在替代方法,但仅适用于发生T790M突变的患者。
   在患有EGFR突变的晚期NSCLC患者中,中枢神经系统转移是常见的不良预后因素,在EGFR-TKI治疗期间约有30%的患者发生中枢神经系统转移。奥希替尼(osimertinib)在临床前研究和临床试验中均表现出出色的中枢神经系统渗透性,作为EGFR突变型NSCLC患者的一线和二线治疗药物。二线奥希替尼(osimertinib)的CNS功效在患有稳定的,无症状的脑转移的第3阶段AURA3研究内的亚组进行了评估。奥希替尼(osimertinib)的中枢神经系统中位PFS为11.7个月,而化疗为5.6个月,并且响应也持久。在数据截止时,具有一种或多种可测量CNS病变的患者的CNSORR分别为奥希替尼(osimertinib)和铂培美曲塞治疗的70%和31%。
   3期FLAURA研究还显示,在一线治疗中,奥希替尼(osimertinib)具有很高的CNS疗效。在有记录的CNS转移的患者中,标准EGFR-TKI的中位CNSPFS为13.9个月,但奥希替尼(osimertinib)达不到。值得注意的是,与对照组相比,奥希替尼(osimertinib)组出现新的脑部病变的患者更少,这支持了奥希替尼(osimertinib)在新的CNS病变发展中的保护作用。在第1线和第2线中,奥希替尼(osimertinib)还表现出令人鼓舞的软脑膜转移活性。设置。综上所述,这些发现进一步证实了奥希替尼(osimertinib)在EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗中的应用。
   尽管使用奥希替尼(osimertinib)在晚期NSCLC患者中获得了令人鼓舞的结果,但由于治疗选择压力和NSCLC固有的异质性,最终产生了耐药性。多种耐药机制的患者内异质性和共现性构成了开发有效的治疗策略以抵消肿瘤进展的主要挑战。值得注意的是,致癌基因介导的NSCLC的克隆进化可在空间和时间中引起不同的分子畸变,从而导致分子耐药机制的复杂性。
   在奥希替尼(osimertinib)治疗期间T790M突变的丢失通常与治疗失败有关。在这种情况下,在原始驱动EGFR突变的情况下,对第一代EGFR-TKIs患者进行再治疗可能是可行的。然而,正如其他作者所报道的那样,T790M的丧失可能伴随着其他抗性机制的出现,例如MET扩增和KRAS突变-第一代EGFR-TKI无效的情况。
   鉴于EGFRC797S是T790M阳性奥希替尼(osimertinib)耐药NSCLC患者最常见的三级突变,克服这一突变是许多研究的重点。为此,已经开发了第四代EGFR-TKI,以成功靶向C797S突变型EGFR。其中,EAI045是EGFR变构抑制剂,当与抗EGFR抗体西妥昔单抗联合使用时,已显示出对C797S-T790M-L858R三重突变细胞的功效。然而,这是不针对C796S-T790M-ex19del三重突变体细胞有效,由于在变构袋其不同结构与C797S-T790M-L858R变体进行比较。最近发现,新型EGFR变构抑制剂JBJ-04-125-02在体内外均能抑制EGFRC797S-T790M-L858R信号传导,而JBJ-04-125-02与奥希替尼(osimertinib)的组合比任何一个单独的代理商Brigatinib是一种新型的双靶ALK-EGFR抑制剂,已在体外和体内有效对抗C797S-T790M-ex19del三重突变细胞。另一项研究还表明,brigatinib,奥希替尼(osimertinib)和血管内皮生长因子的组合抑制剂贝伐单抗可以对抗肺腺癌与有效的三重L858R-T790M顺C797SEGFR突变。在罕见的情况下与EGFR激活突变同时存在的EGFR二级突变,例如L718Q和L844V,临床前研究表明,在不存在T790M突变的情况下,阿法替尼和吉非替尼有效。同样,临床前研究表明,继发性EGFRL718V突变赋予了对奥希替尼(osimertinib)耐药性,但保留了对EGFR抑制剂阿法替尼的敏感性。
   考虑到对奥希替尼(osimertinib)的抗药性通常涉及多种机制,例如替代细胞途径的激活或下游异常信号传导,目前正在广泛研究基于奥希替尼(osimertinib)的联合疗法。已在EGFR突变的NSCLC临床前模型中研究了奥希替尼(osimertinib)与培美曲塞或顺铂的组合。此外,初步结果表明,在EGFR-TKI预处理患者中,奥希替尼(osimertinib)治疗中铂类化疗的耐受性良好。阶段1在卡铂/依托泊苷加奥希替尼(osimertinib)的研究EGFR-mutated患者并发RB1和为了防止SCLC转换,目前正在进行TP53更改。考虑到在EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗中,对第一代TKIs进行化疗后获得的OS阳性结果,需要在同一临床环境中进行99项随机试验,探讨奥希替尼(osimertinib)联合化疗。
   通过获得性抗药性的发展,奥希替尼(osimertinib)在晚期EGFR突变的NSCLC患者的治疗中取得了显著成功。由于有关对一线奥希替尼(osimertinib)耐药机制的可用数据有限,因此迫切需要对未接受过奥希替尼(osimertinib)治疗的患者进行更好的分子表征。近年来,无创ctDNA基因分型方法通过提供病程发展过程中发生的异质分子事件的更广泛图片,支持了肿瘤再活检,以帮助揭示对靶向药物的耐药机制。有必要进一步实施液体活检并与RNA测序数据整合,以监测对奥希替尼(osimertinib)的反应并检测导致治疗失败的分子改变。例如,可以很容易地在血浆中监测T790M的突变状态,以便在疾病的放射学进展之前进行检测。此外,CRISPR/Cas9基因编辑等新技术的实施将帮助研究人员创建用于药物测试的临床前模型,并将通过高通量筛选耐药性肿瘤获得对奥希替尼(osimertinib)耐药性的复杂性的更多见解。CRISPR技术确实是一种新兴的多功能工具,可以分析基因功能并评估新的治疗策略。预期CRISPR/Cas介导的基因敲除比RNA干扰介导的基因敲除更有效。例如,最近的一项研究将慢病毒转染与CRISPR/Cas9技术相结合,将编码Cas9蛋白和特定单向导RNA的载体传递至EGFRDNA序列。同样,可以使用病毒传递的CRISPR/Cas系统修复或破坏EGFR突变基因。基因组DNA上的这些“分子手术”以“个性化且可能永久的方式”直接靶向抗药性的原因。因此,这种新颖的方法可以与传统的化学疗法和靶向疗法相结合,并且应该具有显着提高EGFR突变NSCLC患者生存率的潜力。有望从ELIOS研究获得更详细的数据,该研究为2期,开放标签,单臂研究,以评估当作为局部患者的一线治疗使用奥希替尼的疗效,安全性和潜在耐药机制晚期或转移性EGFR突变的NSCLC。在该试验中,血浆基因分型和配对的肿瘤活检将通过下一代测序进行分析。最近启动的ORCHARD2期临床试验旨在通过研究获得性耐药机制的发作,探索在相同临床环境中使用一线奥希替尼(osimertinib)治疗疾病进展后的治疗方案。在这项创新的平台试验中,将根据肿瘤分子特征将患者分配到生物标志物匹配的研究治疗药物-奥希替尼(osimertinib)+吉非替尼,奥希替尼(osimertinib)+萨沃利替尼,奥希替尼(osimertinib)+尼妥珠单抗,铂基双线药物加durvalumab。
 
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