对奥希替尼（Osimertinib）的耐药性 |
奥希替尼（Osimertinib）是在临床前模型中靶向EGFR致敏突变和T790M抗性突变的第三代，高度突变选择性，不可逆的EGFRTKI。它对患有T790M突变的患者非常有效，该患者的疾病已对EGFRTKI的先前治疗产生了耐药性。但是，这种疗法的临床结果差异很大。关注印度仿制药的药神网提出，至少部分这种多样性可以通过共同发生的遗传改变来解释。因此，在本报告中，关注印度仿制药的药神网试图探讨在对奥希替尼（Osimertinib）产生抗药性时非小细胞肺癌患者基因组变化的情况，并将共突变谱与治疗终止时间相关联。
从2016年8月至2018年8月，共有100例确诊对奥希替尼（Osimertinib）耐药的肺癌患者从国内多家医院入选。在奥希替尼（Osimertinib）停药时收集样品。血浆或胸腔积液中的肿瘤组织和无细胞DNA均适用于突变分析。NGS测试覆盖了1021个癌症相关基因的1.4Mbp基因组区域。
由于医师几乎总是仅在现实环境中发生明显的进展和临床恶化时才停止奥希替尼（Osimertinib），因此使用停药时间代替了无进展生存期来分析奥希替尼（Osimertinib）的临床结局。TTD在这里定义为从治疗开始到治疗结束的时间。该研究排除了由于毒性而终止奥希替尼（Osimertinib）但无疾病进展的患者。通过Kaplan-Meier方法用对数秩检验分析TTD分布。
包括对奥希替尼（Osimertinib）产生抗药性的一百名患者。已知96名患者的治疗终止时间，中位时间为8个月。中位年龄为57岁，其中61％为女性。腺癌90例，Ⅳ期94例。几乎所有的患者接受1日或2次在奥希替尼（Osimertinib）之前已经产生了EGFRTKIs，其中60例在开始使用奥希替尼（Osimertinib）之前已经接受了至少两线治疗。这些患者中只有18个患者可用于肿瘤组织的遗传分析，因此其余82位患者的测试使用cfDNA作为替代方法。总共在每位患者中检测到4个同时出现的突变。最常见的突变基因是EGFR，TP53，RB1，CTNNB1和PIK3CA，分别在85、66、12、8和6例患者中检测到。
在35例患者中检测到EGFRT790M，在65例患者中未检测到，这与最近的报道相似。在18例患者中检测到C797S/G突变，其中2例同时具有C797S和C797G突变。所有这些患者18保持在T790中号突变，和17分别为顺式与T790M.其余患者有C797G和T790中号以顺式，并且还C797S和T790中号在反。有趣的是，这18例患者中有6例具有两个DNA改变，每个都编码C797S/G突变。简而言之，对于C797S，有四个的c.2389T>A和c.2390G>C。一个对于C797S具有c.2390G>C，对于C797G具有c.2389T>G。对于C797S，其中一个具有c.2389T>A，对于C797G，具有c.2389T>G。由于每个人在不同的测序读取中都存在这些基因改变，因此关注印度仿制药的药神网推测，每种突变在肿瘤的亚克隆中均独立发生，表明融合进化，这是一个新颖的发现。除了C797S/G，L718Q/V，L792H和G796S在分别4,2和1例，所有这些已报告介导抗奥希替尼（Osimertinib）。有趣的是rd线奥希替尼（Osimertinib）治疗。所有这些耐药性突变与EGFR致敏性突变共存，除一名患者外，其他所有患者均具有可检测的T790M突变。值得注意的是，关注印度仿制药的药神网在一名患者中发现了四个EGFR耐药突变，包括C796S，L718Q和两个编码C797S突变的DNA突变，突变等位基因频率分别显着不同。这进一步证明了抗肿瘤亚克隆的异质进化。
在10例患者中发生的26例PI3K-AKT-mTOR信号相关基因组改变患者中鉴定出非EGFR耐药机制：分别为6个PIK3CA功能获得性突变，3个PTEN和1个NF1功能丧失突变。此外，分别在5和4例患者中检测到KRAS/NRAS和BRAF的激活。在8例患者中检测到CTNNB1，D32V，G34V和T41I的功能获得性突变。据报道，这些高度富集的突变介导了EGFRTKI药物的持久性。ERBB2的功能获得性突变在3例患者中被发现。没有ERBB2在这个队列中检测到放大。在2例患者中发现MET扩增。最后，在关注印度仿制药的药神网的队列中确定了一名CCDC6-RET融合患者。
五名患者在开始使用奥希替尼（Osimertinib）之前已在同一机构接受了NGS测试。关注印度仿制药的药神网注意到，在奥希替尼（Osimertinib）治疗之前和之后的5例患者中有4例检测到TP53突变，并且4例患者的TTD均未超过5个月。但是，其余没有TP53突变的患者的TTD为9个月，是5个月中最长的。这促使关注印度仿制药的药神网研究TP53的突变是否会影响奥希替尼（Osimertinib）的疗效。关注印度仿制药的药神网的数据表明，与野生型TP53患者相比，在奥希替尼（Osimertinib）停药时检测到的TP53突变患者的TTD明显短。当关注印度仿制药的药神网只关注TP53的致病性突变时，差异更为显着。
在这项研究中，关注印度仿制药的药神网回顾了100例晚期非小细胞肺癌患者，这些患者对奥希替尼（Osimertinib）耐药，并且其肿瘤在耐药形成时对奥希替尼（Osimertinib）具有多种耐药机制。总共鉴定出44例患者具有三级EGFR突变或替代途径的激活或同时具有耐药机制。
除上述已知的EGFR抗性突变外，本研究还鉴定了一些意义不明的EGFR突变体。这些突变大多数仅在单个病例中发生，但是在3例患者中检测到EGFRV834L突变。最近，据预测，V834L可能导致空间障碍，降低了奥希替尼（Osimertinib）的结合能力并导致耐药性。在一名同时携带L858R和V834L突变的患者中发现了对奥希替尼（Osimertinib）的原发耐药性，进一步证明了EGFRV834L突变在驱动奥希替尼（Osimertinib）耐药中的潜在作用。EGFR的扩增尽管有5例患者发现其在奥希替尼（Osimertinib）耐药中的作用仍存在争议。在耐奥希替尼（Osimertinib）的患者中已有报道将NSCLC组织学转化为小细胞肺癌。结果表明，SCLC转化的抗性癌症具有经典SCLC的许多功能，例如RB1中的基因改变。在关注印度仿制药的药神网的研究中，在12例患者中检测到RB1的功能丧失突变，其中6例没有上述耐药机制。所述FGFR3-TACC31例检测融合。细胞周期相关的基因组改变，包括CCND1扩增和CDKN2A缺失分别在2例患者中被检测到。需要对奥希替尼（Osimertinib）耐药性的那些突变进行进一步研究。
TP53突变已经显示影响1的功效ST与共存时产生EGFRTKIEGFR敏的突变。在这里，关注印度仿制药的药神网证明了TP53的失活突变也与较短的TTD到奥希替尼（Osimertinib）有关。受此实际研究的回顾性分析的限制，关注印度仿制药的药神网在奥希替尼（Osimertinib）治疗之前并没有在所有患者中进行治疗前样品的分析以分析TP53突变，但是TP53突变更常见于基线，而不是在已发表的研究进展中发展。肿瘤演变。因此，关注印度仿制药的药神网的数据和其他数据表明TP53中的突变预示奥希替尼（Osimertinib）的疗效持续时间较短。
有研究表明，进展缓慢和小量进展的患者可受益于超过进展的TKIs的延续。此外，由于对奥希替尼（Osimertinib）耐药后有吸引力的治疗选择有限，医生仅在明显进展和临床恶化发生时才倾向于终止奥希替尼（Osimertinib），因此，该实际研究使用TTD代替PFS来评估奥希替尼（Osimertinib）的疗效。这项研究有一定的局限性，在66例患者中，奥希替尼（Osimertinib）之前T790M突变的状态尚不确定。然而，在TTD没有区别这些66名患者和患者的确认T790中号突变之间发现奥希替尼（Osimertinib）开始前。由于回顾性分析的性质，这些结果不能完全反映出从诊断到进展的遗传变化演变，并且患者选择不是随机的。需要更多更大的队列以进一步证实关注印度仿制药的药神网的发现。
总而言之，关注印度仿制药的药神网表明对奥希替尼（Osimertinib）的耐药性不仅在不同个体之间而且在单个患者中高度异质。导致同一密码子改变的单个患者体内多个不同突变的发生表明，独立克隆的融合进化形成了相同的抗性机制。突变TP53似乎病人的利益持续负面影响到奥希替尼（Osimertinib）。 |
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