如何治疗奥希替尼耐药性 |
目前，铂类联合化疗仍是批准使用奥希替尼治疗的患者的公认治疗标准。在大多数情况下，选择铂培美曲塞治疗的患者，除非已转化为SCLC或鳞状细胞癌的患者例外，其中首选方案分别为铂-依托泊苷和铂-吉西他滨。
但是，最近已经报道了一些针对特定耐药机制的早期试验。
在近期研究中，将晚期EGFR突变NSCLC在EGFR-TKI上进展为5个剂量递增组，将奥希替尼与MEK1/2抑制剂selumetinib，MET抑制剂savolitinib或PDL1抑制剂durvalumab合并使用。奥希替尼与连续的savolitinib和间断的selumetinib联合使用的安全性被认为是有利的，并且这些联合方案进一步扩展到了队列研究中。然而，在奥希替尼（osimertinib）/durvalumab组，发生间质性肺疾病的报道增加了22％，导致其中断。
最近关注印度仿制药的药神网报道了TATTON试验的奥希替尼和savolitinib扩展队列B和D的结果。B部分包括在奥希替尼（osimertinib）或第一代或第二代TKI上患有T790M阴性或阳性疾病的EGFR阳性MET扩增患者。D部分仅针对第1/2代TKI后的T790M阴性患者。用的48％部分B中的部分d的ORR和64％分别为7.6和9.1个月的中间PFS。由于仅队列B1实际上包括了在奥希替尼治疗后进展的患者，因此必须等待正在进行的试验SAVANNAH和ORCHARD的结果，以确定是否可以将这些结果外推至在奥希替尼一线治疗后进展的MET阳性患者即使是预先组合的方法也必须考虑。但是，在MET介导的耐药性背景下，将MET抑制剂与EGFR-TKI联合使用似乎是有希望的，并且在评估tepotinib的INSIGHT1试验的随机2期部分的初步分析中，优于标准的铂-培美曲塞联合治疗。与吉非替尼联用。
奥希替尼（osimertinib）和MEK抑制剂selumetinib的组合在已治疗的T790M阴性和阳性患者的TATTON扩展队列中也显示出令人鼓舞的活性，目前已在一线非随机II期试验中进行了研究设置。
除小分子外，还在EGFR阳性疾病中研究药物-抗体偶联物和双特异性抗体。JNJ-372是一种EGFR-cMET双特异性抗体，目前也正在至少经过一项TKI治疗后进展为EGFR阳性的患者中进行研究，正在进行的I期试验的第一批结果已在ASCO2019上发表。安全性概况JNJ-372的治疗率是可控的，可评估的88例患者的ORR为28％，包括使用C797S突变和MET扩增的先前第三代TKI进展的患者，以及外显子20插入突变的患者。另一非随机性II期研究telisotuzumabvedotin，抗c-MET抗体和单甲基澳瑞他汀的抗体药物偶联物，用于有/无EGFR突变且通过免疫组织化学或已知MET扩增证明的cMET阳性的患者，正在进行中目前正在募集至少一线的先前治疗后。
目前有数项试验正在研究以HER2驱动的NSCLC作为EGFR靶向治疗的初始驱动者或新兴耐药机制的靶向药物，但是尚未建立标准治疗方法。在具有HER2扩增的患者中，T-DM1在NSCLC患者的II期临床研究中显示出令人鼓舞的活性，其中HER2是主要的分子改变，目前正在TRAEMOS中研究其在具有获得性HER2扩增的奥美替尼耐药的癌症患者中的作用。试用版。另外结合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗克服HER2在多队列PMCAPTUR试验的队列11中也评估了扩增介导的耐药性。阿法替尼确实在一名HER2外显子16跳跃突变患者中显示出活性。但是，更常见的HER2外显子20插入突变主要是从头开始的，而不是对奥希替尼治疗的耐药机制，因此，目前尚未在该环境中研究靶向药物如TAK788和Poziotinib。
靶向HER3具有新颖HER3靶向性抗体-药物缀合物U3-1402正在研究在先进I期研究EGFR阳性NSCLC患者要么T790中号负疾病进展后上奥希替尼（osimertinib）第一或第二代EGFR-TKI或进展不论T790M状态如何。在ASCO2019上展示的初步结果显示可控的安全性和初步的抗肿瘤活性。
在奥希替尼第一线后观察到，由EGFR/C797S抗性驱动的细胞对可逆EGFRTKI敏感，因为它们不依赖于共价结合至797的半胱氨酸残基。在第二线奥希替尼上进展后，出现的一个典型星座是同时发生的EGFR/T790M和C797S突变，在临床前模型中，这些细胞对一阶第二代TKI不敏感。然而，在T790M和C797S突变发生在反式的细胞系中，可以显示出对较早的TKIs与奥希替尼联合使用的敏感性，而当两个突变是顺式的，则细胞具有耐药性。响应于C797S介导的抗性的设置可逆的TKI已被证明是在少数情况下报道。
在临床前模型中，特别是与EGFR抗体联用，表明Brigatinib在C797S介导的耐药性方面很有希望，但尚未在该适应症的临床试验中找到方法。突变体选择性变构抑制剂是靶向C797S突变的另一种有前途的方法。EAI045的2017年数据已经发布，表明该化合物对C797S阳性肿瘤有效，但仅与西妥昔单抗联用，因此该联用的潜在毒性限制了其临床实用性。然而，最近，同一研究小组提出了一种新型变构抑制剂-JBJ-0412502，在这种情况下，它与奥美替尼联合使用时在体外和体内均具有单一治疗的活性，并且具有最大的治疗潜力，但是仅在初始L858R突变的情况下。
目前在I期试验中正在探索的另一种策略是奥希替尼和吉非替尼的预先组合以预防耐药性的发展，首次结果发表在ASCO2020上。安全性与先前报道的吉非替尼和ORR的毒性相符，符合单用奥希替尼的一线数据。但是生存结果尚未成熟。
病例报告的证据表明，阿法替尼在接受Oimertinib治疗的患者中具有T790M突变和新的EGFRL718V突变，以及一名HER2外显子16跳跃突变。在另一位在三线奥希替尼上发展L858R突变的患者中，获得性耐药是通过T790M丢失和新的外显子20M766Q突变介导的。在临床前模型中，具有L858R/M766Q的细胞对neratinib和poziotinib仍然敏感。RET融合是对奥美替尼耐药的另一种机制，也是两名患者接受RET治疗的机制抑制剂BLU-667与持续的奥希替尼（osimertinib）联合使用可产生明显的反应。 |
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