EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者 |
目前已批准三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗：第一代可逆性TKI，厄洛替尼和吉非替尼；第二代不可逆的ErbB家族阻滞剂afatinib和dacomitinib;以及第三代EGFRTKI奥希替尼。
在随机临床试验中，与第一代TKI在EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗中相比，第二代和第三代EGFRTKI显着改善了无进展生存期。射手-1050试验的探索性分析表明，dacomitinib用改善的总体存活相对于吉非替尼相关联，发现其朝与阿法。从FLAURAIII期临床试验最新数据显示显著延长OS一线奥希替尼与患者的第一代EGFRTKI的相比EGFR突变阳性的NSCLC。然而，由于对一线EGFRTKI治疗的获得性耐药性不可避免，因此在评估治疗选择时，疾病进展后后续治疗方案的可用性是一个关键考虑因素。
EGFR外显子20中T790M突变的出现是对吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼的主要分子耐药机制。在获得性耐药时，这种突变约占肿瘤的50-73％，在Del19阳性疾病患者中可能性最高。奥希替尼在T790M阳性患者中显示出令人印象深刻的活性。与此相反，下面的一线治疗奥希替尼靶向治疗选择仍然由于奥希替尼抗性机制，这是还没有完全理解。在日常临床实践中，化学疗法通常是接受奥希替尼治疗进展的患者的唯一选择。
因此，建议至少在某些患者中，保留奥希替尼作为二线治疗选择可能会使靶向治疗的时间最大化，并推迟对毒性更大的化疗方案的需求。GioTag研究是一项全球性，观察性，多中心研究，旨在评估在真实临床实践中接受连续afatinib和奥希替尼治疗的EGFRTKI初发EGFR突变阳性NSCLC的患者的结局。重要的是，对于现实世界的临床实践，该研究包括了老年患者以及预后特征较差≥2或脑转移稳定的患者，这些患者通常在随机临床中代表性不足或被排除在外审判。
在初始的和更新的分析，结果是令人鼓舞的，特别是对于Del19阳性患者和亚洲患者。在这里，关注印度仿制药的药神网报告了最终分析的发现，包括治疗时间和OS数据的更新时间。
所述GioTag研究的设计已之前描述的。简而言之，GioTag是在十个国家进行的一项全球观测研究。在2017年12月至2019年12月之间收集了EGFR患者的数据突变阳性NSCLC，在一线阿法替尼治疗后患有T790M阳性疾病，随后接受了奥希替尼治疗。为了限制选择偏见，每个参与中心评估了最多15位连续患者的健康记录。所有患者必须在入组前≥10个月开始使用奥希替尼，以避免早期检查并确保数据成熟。数据是通过手动医疗图表审查直接从站点收集的或从CardinalHealth提供的电子健康记录中收集的。对30％的患者进行了源数据验证。必要时提供了知情同意。
主要结局是治疗时间，定义为从第一剂阿法替尼到最后一剂奥希替尼或死亡的时间。OS分析是探索性的，被定义为从阿法替尼治疗开始到死亡的时间。
该最终分析的数据截止日期为2019年11月28日，其中包括所有入组患者的数据。使用Kaplan-Meier方法估算治疗时间和OS。对于仍在接受治疗的患者，在数据收集之日对治疗时间进行了检查。
基线人口统计学和包括在分析中的204个例的特征之前已经。GioTag人群反映了现实世界的临床实践，除了临床试验中的普通患者人群之外，还包括ECOGPS≥2和CNS转移患者。患者主要是白人，但也包括亚裔和非裔美国人患者。在afatinib治疗开始时，有73.5％的患者具有Del19突变，而26.0％的患者具有L858R突变。一名患者同时患有Del19和L858R。
大多数患者接受了阿法替尼和奥希替尼的批准起始剂量。由于报告数据冲突，将一名患者排除在分析之外。在进行最终分析时，有120例患者死亡，31例患者失访，52例患者仍然活着;在这52例患者中，有29例仍接受奥希替尼治疗，而11例已停止使用奥希替尼治疗。
中位随访33.9个月后，连续阿法替尼和奥希替尼治疗的中位时间为27.7个月。对于亚洲患者，治疗中位时间为37.1个月，而对于Del19阳性肿瘤患者，治疗中位时间为30.0个月。在31名患有Del19阳性疾病的亚洲患者中，中位治疗时间为40.0个月。在经常被临床试验排除的患者亚组中，临床获益也一致：脑转移患者的中位治疗时间为22.2个月，≥65岁的患者为27.3个月，ECOGPS≥2的患者为22.2个月。
GioTag研究的这些最终结果进一步证明，在广泛且真实的EGFR突变阳性NSCLC患者中已获得T790M的患者，顺序进行afatinib和奥希替尼治疗是一种可行且有效的治疗策略，证实了先前分析的结果。总体来看，在连续的阿法和奥希替尼治疗平均时间为这类患者27.7个月，与GioTag研究的主要和中期分析的研究结果一致。此处报告的OS数据代表了迄今为止使用顺序afatinib和奥希替尼的OS的最成熟分析。在Del19阳性疾病患者和亚洲患者中，观察到特别有利的结果，两个亚组的中位治疗时间延长且OS的中位值均超过3.5年。横跨整体人口和患者亚组，时间上的治疗和OS曲线都没有充分地从以前的分析，虽然一些中间值发生了变化，这可能是由于只是一个单一的点的曲线和小的在捕获一些亚组中的患者人数。
重要的是，这些临床益处在各个患者亚组中是一致的，包括那些预后特征较差的患者，例如脑转移，年龄≥65岁或ECOGPS≥2，这些患者通常被随机临床试验排除或代表性不足。值得注意的是，这里≥65岁患者的临床获益与最近对临床试验数据进行荟萃分析的报道一致，这表明EGFRTKI对老年患者具有实质性获益。此外，应注意的是，先前的afatinib治疗似乎并未减少使用二线奥希替尼的治疗时间，患者继续接受二线奥希替尼治疗总体中位时间为15.6个月，而亚洲患者和Del19患者则稍长一些阳性肿瘤。
这些数据与评估序贯阿法替尼和奥希替尼的其他研究一致。在LUX-Lung3、6和7研究中，一线阿法替尼治疗后接受奥希替尼治疗的37例患者中，奥希替尼的中位时间为20.2个月，中位随访后未达到中位OS-4.7年。最近的观察数据也支持阿法替尼一线治疗后延长奥希替尼治疗。回顾性分析了在ARCHER-1050和IIBLux-Lung7期III期试验中接受达科替尼或afatinib治疗的少数几例继续接受奥希替尼治疗的患者，结果显示中位OS为36.7与顺序阿法和奥希替尼，分别顺序dacomitinib和奥希替尼，并没有达到个月。
此处提供的数据提出了最合适的治疗策略的问题：序贯阿法替尼和奥希替尼或一线奥希替尼。选择一线治疗时，OS显然是关键考虑因素。自从对GioTag研究进行先前的分析以来，已经报道了来自一线奥希替尼的III期FLAURA研究中的OS数据。奥希替尼的中位OS为38.6个月，而第一代EGFRTKIs的中位OS为31.8个月。因此，奥希替尼被越来越多地用作首选的一线治疗药物。但是，应该指出的是，FLAURA研究中包括的347名亚洲患者中一线奥希替尼的OS获益尚不清楚厄洛替尼/吉非替尼个月。虽然直接比较受到限制，但尤其是因为FLAURA研究招募了Del19或L858REGFR患者在诊断时发生突变，而GioTag研究仅收集一线阿法替尼治疗后获得T790M突变的患者的数据，而GioTag研究报道的现实世界中广泛的患者群体的总体OS与在FLAURA试验中看到。虽然可能需要进一步的工作来进一步确定可能获得T790M突变的患者，并确定T790M阴性患者的治疗选择，但似乎某些患者亚组可能会受益序贯疗法
需要进一步的前瞻性验证来解决EGFR突变阳性NSCLC患者的最佳治疗方法。AURA-3III期临床试验的最终OS分析比较了419名EGFR突变阳性NSCLC患者在EGFRTKIs一线进展后的二线奥希替尼与化疗的比较，尽管这在统计学上没有统计学意义显着性。APPLEII期试验在比较不同序贯方案对OS的益处方面也应提供有益的信息。
如前所述，GioTag研究的主要局限性是其回顾性，缺乏比较器臂和潜在的选择偏见。选择偏倚的可能性要尽可能地降低，例如，仅包括那些满足所有入选标准的连续患者，并将每个部位的入选人数限制为最多15名患者。然而，这可能会由于排除那些在一线阿法替尼中死亡的人或代表性不足的人而从一线阿法替尼中获得长期利益的那些人而无意中引入了选择偏见；LUX-Lung试验的数据估计分别约占患者的6％和10–20％。
来自真实世界GioTag研究的最终数据证实了先前分析的结果，并证明先后进行阿法替尼再加奥希替尼是现实世界中发展为T790M的EGFR突变阳性NSCLC患者的可行且有效的治疗策略。
值得注意的是，亚洲患者和Del19阳性疾病患者的中位OS超过3.5年，这表明顺序使用TKIs可能使这些EGFR突变阳性NSCLC患者接受长期的无化学疗法治疗。 |
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