奥希替尼用于表皮生长因子受体突变 |
轻型脑膜转移瘤是指肿瘤细胞扩散到轻度脑膜瘤和脑脊液中，约占3％-4％的晚期非小细胞肺癌患者。LM的发病率上升到在表皮生长因子受体突变NSCLC约9％。生存期NSCLC患者和LM是令人沮丧的，与从诊断3-10个月，中位总生存期。
包括全脑放疗和鞘内化疗在内的几种治疗方法已被用于管理LM。然而，WBRT具有有限的抗肿瘤活性，和鞘内化疗与显著毒性和并发症。最近，EGFR酪氨酸激酶抑制剂已显示出潜力作为EGFRmNSCLC和LM患者的治疗选择。然而，结果难以解释，因为大多数研究迄今为止一直回溯，和从前瞻性研究有限的数据存在。2017年，神经肿瘤LM反应评估工作组制定了一项评估LM患者反应的提案。然而，尚未确认RANO-LM标准，并且关于LM反应标准目前缺乏标准化。
奥希替尼是第三代不可逆的EGFR-TKI，是EGFRm晚期NSCLC患者和EGFR-TKIs疾病进展后T790M阳性NSCLC患者的批准治疗方案。虽然奥希替尼（osimertinib）为渗透性糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白流出转运底物，在体外数据显示，与其他EGFR-TKI中，奥希替尼（osimertinib）的渗透性足以克服这个流出。非人类灵长类动物的临床前证据表明，与其他EGFR-TKI相比，奥希替尼具有更大的血脑屏障渗透性和更高的脑暴露水平。在对健康人类志愿者进行的正电子发射断层扫描研究中，单剂量的奥希替尼（osimertinib）表现出在大脑中迅速而广泛的分布。从这一I期研究中，关注印度仿制药的药神网报告了在先前的EGFR-TKI治疗已进展的EGFRmNSCLC和LM患者中，每天一次奥希替尼160毫克的抗肿瘤疗效，药代动力学和安全性。较高的160毫克的剂量被选择用于本研究，因为关于曝光与响应限制的数据可在研究开始时，患者的治疗LM已与其它EGFR-TKI的挑战和早期临床前数据建议奥希替尼的暴露量增加可能会增加中枢神经系统肿瘤的缩小。
BLOOM研究是EGFRmNSCLC患者的2部分，I期，开放标签，多中心研究。包含剂量增加和剂量扩展阶段的A部分研究了主要研究结果：AZD3759在EGFRmNSCLC患者中的安全性和耐受性，其结果已发表。在此报道的B部分的部分评估了在EGFR-TKI治疗中已进展的EGFRmNSCLC和LM患者中每天一次奥希替尼160毫克的情况。目的包括抗肿瘤功效，OS，神经系统状态，血液和脑脊液中奥希替尼及其代谢物的PK，脑脊液中EGFRm拷贝数以及安全性。
将患者按顺序纳入2个队列：未选择和T790M阳性。关键的入选标准为≥18岁，经组织学或细胞学确诊为NSCLC和外显子缺失或L858R突变，通过阳性CSF细胞学检查确诊为LM诊断，≥1个LM位点可能是通过磁共振成像，EGFR-TKI治疗的进展以及WHO/东部合作肿瘤小组的0-2表现状态反复评估。
每天一次向所有患者口服奥希替尼160毫克，直至疾病进展或难以控制的药物相关毒性。只要研究者认为患者具有临床益处并能耐受治疗，就可以按照RECIST1.1版的定义，允许患者继续进行疾病治疗以外的研究治疗。
在首次给药奥希替尼之前，从患者获得血浆和脑脊液样本以评估EGFR突变。使用液滴数字聚合酶链反应在中央和地方实验室回顾性确定EGFR突变状态。在基线时以及每6周±1周进行放射学评估，直至进展或患者退出治疗。所需的扫描包括胸部和腹部的计算机断层扫描或MRI以及脑部和脊柱的MRI。研究人员根据修改后的RECIST1.1评估了非CNS病变和可测量的CNS病变。研究者使用他们的机构标准评估LM反应；但是，使用RECIST不能准确地进行LM的定量测量。因此，根据RANO-LM工作组的标准，LM还可通过神经放射盲中央独立评估进行评估，与其他评估同时进行或与其他评估进行回顾。为了进行CSF反应评估，在基线，第22天和每6周±1周采集CSF，直至进展；最初的CSF清除后至少4周即可确认反应。
研究人员对患者进行了详细的神经系统检查，以记录基线和每21天一次神经系统状况，直至停用。研究人员在整个研究过程中评估了安全性。不良事件根据20.0版《管制活动医学词典》进行分类，并使用4.0版不良事件通用术语标准进行分级。对于因疾病进展以外的原因而中止治疗的患者，研究人员每6周进行RECIST1.1评估或CSF细胞学评估，直至疾病进展。终止研究治疗后，每6周评估生存时间。数据补充中提供了PK样品收集和分析的详细信息。
确定多达40位患者的样本量，以提供80％的机会观察到至少有1次安全信号的发生，该事件发生在目标人群中4％的患者中。此外，基于40种功效中的20种功效，真实客观缓解率的2面80％CI为39％至61％。数据定义中提供了终点定义和分析集的详细信息。
使用Kaplan-Meier方法计算了估计的事件至终点时间和相关的95％CI。使用Clopper-Pearson方法计算ORR95％CI。直到进展或在没有进展的情况下进行最后评估之前获得的数据都包括在ORR评估中。没有对安全性和PK数据进行正式的统计分析；这些使用适当的描述性统计数据进行了汇总。
在2015年4月至2017年10月之间，有41例患者被依次纳入研究，并接受每日一次奥希替尼160毫克治疗。在韩国的5个地点和台湾的1个地点招募了患者。所有患者均为亚洲人。数据补编中显示了按人群的患者人口统计学和特征。二十九名患者患有并存的脑转移瘤，而二十名患者曾接受过脑部放疗，其中十五名患者接受了WBRT。数据补充中列出了个别患者先前放疗的持续时间和时间。在数据截止日，仍有7例患者在接受奥希替尼治疗。中位总治疗时间为8.6个月。
PK分析集包括35名在第22天有可报告浓度的患者。奥希替尼及其活性代谢物的血浆浓度在第15天达到稳定状态，并且PK曲线相对平坦，且血浆比率的峰谷稳态药物浓度波动有限，这表明在整个给药间隔内均保持状态浓度。这类似于先前报道的奥希替尼80毫克PK。稳定状态下观察到AZ5104和AZ7550，血浆中奥希替尼的暴露量约为10％，CSF中奥希替尼的暴露量约为9％和7％。奥希替尼的CSF与游离血浆之比约为16％。
这项研究中的安全性数据表明，奥希替尼160毫克通常具有良好的耐受性，其耐受性与已知的奥希替尼特征和所研究疾病的特征一致。所有患者至少1AE，27例有AE级≥3，和10有由研究者判断的不良事件可能因果相关的奥希替尼（osimertinib）。据报道有9位患者导致停药的AE，有5位患者发生了导致剂量降低的AE。据报道21例患者发生严重不良事件。研究者称，有1例肺炎可能与奥希替尼有因果关系。七种AE是致命的，研究者认为这些都与研究药物没有因果关系。在研究期间，未报告QT间隔延长，心肌病或射血分数降低的AE，观察到的QT间隔延长效果与使用奥美替尼和该患者人群的预期结果相同。没有患者出现谷丙转氨酶升高，谷草转氨酶或胆红素，并没有报告潜在的海氏法则病例。
在BLOOM研究中，奥希替尼在EGFRmNSCLC和经细胞学检查证实患有EGFR-TKIs的LM患者中测试的所有功效终点中均显示出具有临床意义的益处。据关注印度仿制药的药神网所知，这是测试EGFR-TKI对EGFRmNSCLC和LM患者的作用的最大前瞻性研究。
通过研究者和BICR评估，奥希替尼显示出具有临床意义的LMORR；然而，研究者的LMORR低于BICR，为27％。由研究者进行的CR病例少于BICR的患者，由研究者进行的疾病稳定的患者多于BICR的患者。这些差异可能是由于具有不同专业知识水平的不同专家使用不同的放射学标准评估了扫描结果。数据显示先前的脑放疗对LM对奥希替尼的反应没有积极作用。接受过脑部放疗的患者的LMORR为55％，而未接受过脑部放疗的患者的LMORR为57％。
在治疗过程中，有28％的患者确认了CSF反应；但是，关注印度仿制药的药神网对CSF反应的定义严格，并未捕获可能患有PR的患者。因为很少能达到100％的CSF清除率；最近的研究将部分CSF反应定义为CSF肿瘤细胞减少≥50％。
奥希替尼的临床益处还通过神经功能的改善得到证明。鉴于大多数由LMs引起的神经功能缺损被认为是不可逆的，奥希替尼（osimertinib）改善神经系统状态令人鼓舞。值得注意的是，尽管LM在细胞学上呈阳性，但仍有49％的患者基线时神经系统检查状态正常。虽然异常的神经系统症状通常是软脑膜受累的首批指标之一，这项研究未记录与LM相关的神经系统症状，例如头痛或呕吐。鉴于缺乏用于评估LM的标准化放射和神经反应评估标准，需要使用RANO-LM工作组提出的标准化标准进行进一步的前瞻性研究。在这项研究中，有反应的患者与无反应者相比OS改善，这支持在本研究中使用这些标准的有效性。
在开始进行BLOOM研究后，已经报道了在中枢神经系统中每天一次使用奥希替尼80毫克的临床活动令人鼓舞，包括在放射学检测到的LM患者中。在22EGFR-TKI预处理患者的回顾性分析T790M突变阳性晚期NSCLC和与奥希替尼（osimertinib）80毫克，每天一次横跨AURA程序处理的放射学检测的的LM研究中，未进行过EGFRm晚期NSCLC的EGFR-TKI初治患者中，有5例经放射学检测的LM患者中有4例接受了奥希替尼80毫克每天一次的治疗有完整的放射线LM反应。此外，前瞻性试点研究和小型回顾性研究已有报道称奥希替尼80毫克在经过治疗的EGFRmNSCLC和LM患者中具有疗效，这表明80毫克剂量可能与160毫克剂量具有相似的疗效。值得注意的是，AURAI期研究比较了不同剂量的奥希替尼，并显示160毫克的药效比80毫克的药效没有增加，高剂量下的AE发生频率更高，最大耐受剂量也没有。附加的前瞻性研究来评估奥希替尼（osimertinib）80毫克在LM的治疗是必要的。
患者EGFRmNSCLC和LMEGFR-TKI的大多数研究已经回顾，与来自前瞻性研究的限制的数据。在一项II期前瞻性研究中，该研究测试了厄洛替尼对NSCLC和LM患者的疗效，ORR为35％，LM进展和OS的中位时间分别为2.7和4.0个月。阿法替尼的前瞻性研究报告ORR为27％，中位PFS和OS分别为2.0和3.8个月。据报道，大剂量或搏动性给药是增加CNS中EGFR-TKI浓度的尝试。在一项I期前瞻性研究中，据报道高剂量吉非替尼的神经系统PFS和OS分别为2.3个月和3.5个月。一些案例研究报告了厄洛替尼的大剂量脉冲给药成功治疗LM。然而，一项对LM对标准剂量EGFR-TKI难治的LM患者的回顾性研究发现，大剂量厄洛替尼治疗的患者与标准剂量EGFR-TKIs的患者之间的中位OS无差异；分别为6.2v5.9个月；中枢神经系统进展的中位时间为2.3个月。鉴于用EGFR-TKI治疗的LM患者的PFS和OS数据非常有限，因此在这项研究中观察到的中位PFS和OS结果是有希望的。但是，由于研究的局限性以及先前的抗癌治疗的异质性，应谨慎解释这些数据。然而，这些都是在这种患者情况下预期的所有先前抗癌疗法，在任何LM研究中，排除接受此类疗法的患者将极大地影响患者招募。
对队列的反应分析表明，与T790M阳性队列的患者相比，未选择队列的患者具有更高的反应率，并且在数字上更长的DoR，PFS和OS。与T790M阳性队列的患者不同，未选择队列的患者需要患有稳定的非CNS疾病，这很可能有助于这一观察。此外，与T790M阳性队列的患者相比，未选择队列的更多患者接受了先前的WBRT，这是风险状态良好的LM患者的推荐治疗方法，并且WHO/ECOG的状态为0-1。这些患者可能具有较好的高危状态或预后。由于并非所有未入选队列的患者均已确诊T790M，奥希替尼160毫克的平坦PK曲线与先前的奥希替尼PK研究一致。此外，奥希替尼（osimertinib）和其代谢物的CSF浓度所指示良好渗透到CNS中，在健康志愿者从PET研究的结果表明，一致奥希替尼（osimertinib）。
正如预期并与AURAI期研究中160毫克剂量组的安全性结果一致，AE的发生率和严重程度高于80毫克剂量的报道。但是，没有发现新的安全隐患，总的来说，使用160毫克剂量的安全性发现与已知的奥希替尼谱和所研究疾病的特征一致。据报道有9名患者中止治疗，有5例患者中有剂量减少，有24名患者中有中断。在接受160毫克奥希替尼治疗且需要降低剂量的患者中，剂量降低至80毫克，这是目前批准的奥希替尼剂量。但是，考虑到LM的严重性以及51％的患者的WHO/ECOG表现状态为，这些发生率被认为是可以接受的。实际中位治疗暴露时间，排除治疗中断的药物与预期的治疗暴露相似，平均相对剂量强度为94％，表明通过剂量中断可以控制毒性，而无需中断治疗。此外，先前对奥希替尼的暴露反应的研究表明，尽管暴露会影响安全性，但对功效的影响却很小。确实，如前所述，与历史公布的数据相比，BLOOM中的ORR和OS成果令人鼓舞。
综上所述，对于EGFRm-TKI治疗已进展的EGFRm晚期NSCLCLM患者，每天一次160毫克的奥希替尼显示出有意义的治疗效果，如放射学反应，神经功能改善，CSF清除和可控的安全性。鉴于缺乏标准化治疗以及可用的实验治疗方法的当前治疗局限性或侵入性，奥希替尼有潜力成为先前用EGFR-TKI治疗的EGFRm NSCLC和LM患者的治疗选择。鉴于使用一线奥希替尼进行的FLAURAIII期研究成功，奥希替尼可能也可能在未使用EGFR-TKI的EGFRm NSCLC和LM患者中发挥重要作用。需要进一步的研究以证实使用80毫克剂量的这些发现。 |
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