VEGF抑制与EGFR-TKI的组合 |
EGFR活化已被证明可增强肿瘤中血管内皮生长因子的表达，并且在EGFR抑制剂耐药性的异种移植模型中，VEGF和EGFR-受体阻滞剂的结合显示可抑制肿瘤的生长。总而言之，这形成了将EGFR/VEGF轴联合靶向的理由。VEGF抑制剂在第二阶段试验中与第一代TKI组合使用时已显示出令人鼓舞的结果，最近在评估厄洛替尼联合雷莫昔单抗和贝伐单抗的大型随机III期试验，在EGFR中-mutant治疗初治患者。在RELAY试验中，与厄洛替尼单药治疗相比，联合治疗的PFS明显更长，这些结果与NEJ026试验的中期分析一致。然而，尽管有文献记载的PFS益处，但这并没有转化为显着的OS益处，如ASCO2020上NEJ026试验的最终总体生存分析中所述。目前正在招募一项包含奥希替尼（osimertinib）联合雷莫芦单抗的随机II期试验，并计划于2020年夏季开始招募一项评估奥希替尼（osimertinib）联合贝伐单抗疗效的III期试验。但是，目前尚未在抗奥希替尼耐药的情况下严格研究VEGF抑制作用。
EGFR突变的NSCLC患者的免疫检查点抑制剂的总体ORR较低，但是EGFR外显子21突变的患者似乎比外显子19缺失的患者受益更多，而后者的中位肿瘤突变负担更低。在对ICI单药治疗治疗的致癌驱动基因突变的患者进行的大规模回顾性分析中，纳入了125例EGFR突变患者。在这些患者中，ORR为12％，中位PFS为2.1个月，不同的EGFR突变亚型之间的差异显着。表皮生长因子在至少一项TKI治疗后进展的突变患者可以参加ImPower150试验，评估卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗或阿扎佐珠单抗。在对124名EGFR阳性患者进行的预先确定的亚组分析中，仅在化疗中添加阿特珠单抗无效，但与贝伐单抗联合使用可改善PFS。没有关于奥希替尼治疗后进展的患者的具体数据，因为在该试验中总共只有10名患者接受了奥希替尼的治疗。与Ib期塔顿试验与德瓦鲁单抗组合评估奥希替尼（osimertinib）后检查点抑制剂结合EGFR-TKI时，因为严重的间质性肺病状的意想不到的高发事件。
显然，对ctDNA进行血浆测试是评估进展过程中耐药性潜在机制的一种非常方便的方法，因为它的侵袭性远不及肿瘤组织分析的重复活检。但是在大约。15–20％的患者在进展过程中无法检测到血浆ctDNA，因为他们患有无脱落的肿瘤，最有可能是由于缺乏肿瘤血管生成，低增殖率或仅CNS疾病并不排除在所有情况下都进行血浆检测。因此，重复组织活检仍是ctDNA阴性患者的黄金标准，以排除针对新兴耐药克隆的假阴性结果。重要的是，在诊断时具有非脱落肿瘤的患者最经常在进展时也保持非脱落。有趣的是，这些患者有更好的结果相比，患者的信念试验。仅基于血浆的分子分析的另一个警告是其在组织学转化方面的诊断缺陷。但是，TP53和RB1的证据ctDNA缺失可能会导致进展中的患者再次进行组织活检，因为这些患者极有可能发生SCLC转化。不幸的是，鳞状细胞转化患者的分子格局更加异质且复杂，因此仅通过ctDNA分析无法轻易提出。越来越多的下一代测序被用作独立测试，而没有额外的荧光原位杂交测试。然而，这可能是不够的，因为在Lai等人的最新研究中，NGS和FISH与MET扩增的相关性很低。。此外，仅由FISH评估的拷贝数增加可能仅反映MET与之相对应的由下式确定真实的扩增多体性MET-CEP7比和等离子为基础的整体测试似乎有CNG整体较低的灵敏度。目前正在进行的有关MELROSE试验或ELIOS试验的研究正在评估对奥希替尼一线治疗的耐药机制，并进行每月血浆ctDNA连续分析，并对进展中的新组织活检进行分子检测。希望关注印度仿制药的药神网将从这些研究中获得对奥希替尼进展过程中分子改变频率的更深入了解，以及对ctDNA与组织分析的相关性的见解。总体上，在关注印度仿制药的药神网的理解中，血浆和组织图谱应作为互补的方式使用，因为两者都有明显的优势。血浆分析通常很容易获得，并且使患者免于侵入性手术以获取组织。另外，可以描绘出更全面的图片，其中可能出现不同的肿瘤细胞视锥细胞。另一方面，组织活检仍然是诊断小或鳞状细胞转化的谱系可塑性的金标准。在关注印度仿制药的药神网的日常临床实践中，关注印度仿制药的药神网通常从血浆分析开始，并在可能的情况下对发现的变化采取行动。但是，如果在血浆谱分析中未发现任何改变或临床图片提示小细胞转化，关注印度仿制药的药神网将在可行的情况下始终尝试进行组织活检。
目前，奥希替尼是EGFR突变型NSCLC的标准一线治疗药物，已经描述了多种EGFR依赖性和独立的耐药机制，其中MET扩增和C797S突变是最常见的两种。强烈建议在进行奥希替尼治疗时进行分子谱分析，以评估潜在的靶向耐药机制。在这种情况下，化学疗法仍然是治疗的标准，但是一些早期试验显示出针对MET抑制剂或MEK靶向特异性耐药机制的策略有希望的结果抑制剂但是，尚需等待大型试验的进展，这些试验特别是在进展为奥希替尼（osimertinib）之后募集的。同样，必须就使用哪种测试平台以及血浆或组织是否首选分析方法达成更好的共识。
未来的研究将集中在以下问题上：预先预防或阻止耐药性出现的联合策略是否可能甚至优于顺序方法并确定最有效的联合伙伴。分子图片将变得更加复杂，至少在患者的疾病复发初步治愈为目的的手术后，当奥希替尼（osimertinib）成为保健的基于ADAURA审判看到的令人印象深刻的PFS效益的辅助设定了新的标准，在ASCO2020。
显然，EGFR阳性NSCLC的治疗前景正在迅速发展，最有可能的几种小分子，抗体，化学疗法甚至可能是关卡抑制剂的组合治疗在疾病过程中起着重要作用。 |
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