奥希替尼耐药机制和新兴治疗方案 |
近年来，已经确定了非小细胞肺癌的多种基因改变和针对具有可致癌性驱动因子的患者的靶向药物。与标准的细胞毒性化疗相比，在激活表皮生长因子受体突变的患者中，观察到EGFR-酪氨酸激酶抑制剂的应答率和无进展生存期改善了。
奥希替尼（osimertinib）是一种不可逆的EGFR-TKI，对EGFR-TKI致敏突变以及T790M耐药性突变均具有选择性。它最初被批准用于治疗在二线治疗中表现出T790M耐药性突变的EGFR阳性患者，现在正成为所有一线治疗的EGFR阳性患者的新治疗标准。根据AURAIII期临床试验的结果，评估奥希替尼（osimertinib）与铂培美曲塞联合化疗在T790M阳性患者中的疗效，这些患者的无进展生存期为11.0个月与4.2个月，总缓解率为71％31％相比，一线治疗中的奥希替尼在ORR，PFS和总体生存率方面表现出优势。即使在标准治疗组进展为T790M阳性疾病的患者可以转用开放标签的奥希替尼，生存获益仍具有统计学意义。重要的是，FLAURA试验纳入了中枢神经系统转移患者，入组时有116例中枢神经系统受累患者。在这些患者中，奥希替尼的PFS较长，18个月PFS分别为58％和40％，并且OS延长，但是后者在该亚组中没有统计学意义。两项试验的毒性均相当，最常见的副作用是腹泻，皮疹，皮肤干燥和甲沟炎。在AURA和FLAURA试验中，严重不良事件发生在3级或以上的比例为23％，在FLAURA试验中为34％。
尽管它具有疗效，但在约10分钟后不可避免地会产生对奥希替尼的抗药性。第二线需要11个月，第一线需要19个月。关于耐药机制的大多数数据是基于二线治疗的分析，并且仅出现一线奥希替尼治疗的数据，但是在两种临床情况下，耐药机制可大致分为两类：EGFR靶标依赖性和非靶点依赖性靶向EGFR的独立机制。
EGFR依赖性抗性通常与其他变位/构象转变通过结合位点的改变而破坏奥希替尼（osimertinib）结合的EGFR突变相关。奥希替尼治疗中最常见的耐药突变是EGFR外显子20C797S突变，导致半胱氨酸797结合位点的破坏与奥希替尼依赖。最近，其他外显子20突变的病例被描述为M766Q突变，S768I和L718V突变，而后者可能仍然对阿法替尼敏感。此外，其他的整个阵列EGFR的改变，如L792H/L792V，G796S/G796C，G724S和G719A已经奥希替尼（osimertinib）抗性相关。有趣的是，原发性EGFR突变似乎很重要。例如，G724S突变是仅在最初外显子19缺失的情况下发生的抗性突变，但不是在外显子21L858R突变的情况下发生的。此外，最近的一项回顾性分析确定了EGFRC797S更频繁地与相关联的外显子19个缺失比外显子21个突变，并证实了以前的报道，C797S在持久T790中号突变与奥希替尼（osimertinib）在第二次或以后线治疗的患者的设定。
EGFR依赖性机制主要与旁路途径激活或下游信号转导异常有关，也与谱系可塑性导致小细胞转化有关。最近，也描述了鳞状细胞转化的病例。这些改变的标志是它们能够绕过细胞对EGFR的依赖性而快速增殖。
MET的改变是对奥希替尼（osimertinib）治疗耐药的最常见的脱靶机制，导致MET相关下游PI3K/AKT和MAPK途径的组成性激活。另外，已经描述了其他改变，例如HER2扩增和突变，NRAS和PI3KCA突变也导致PI3K/AKT和MAPK信号传导增加。基因融合，即ALK或RET重排，也可以介导奥希替尼（osimertinib）性，以及细胞周期变化作为CDK4/6和CCND/E1扩增和CDKN2A损失。
小细胞转化发生在高达10％的患者用EGFR与第一和第二代EGFRTKI，并已还观察到在进展二线奥希替尼（osimertinib）。但是，由于目前可获得的数据主要基于ctDNA分析而非基于组织的分子谱分析，因此其频率在第一线环境中尚未得到很好的描述。所有转化的小细胞肺癌病例的主要共同分子特征是初始EGFR突变与RB1和TP53缺失和在大多数情况下，这些患者中已存在RB1和TP53突变。因此，EGFR/TP53/RB1突变型肺癌患者似乎具有更高的转化风险，但是还需要进行其他活动。
分子抗药性的模式取决于在第一行还是在后面的行中给予奥希替尼。奥希替尼（osimertinib）最初是专门为T790M阳性疾病患者开发的，因此在第二或以后的治疗方案中使用奥希替尼（osimertinib）治疗的患者代表了在其首次TKI治疗中具有靶点耐药性进展的患者的预选人群。据此前报道，在目标性与更无痛疾病相关和阻力这可能会影响发展也奥希替尼（osimertinib）。在T790M阳性疾病中，最常见的耐药机制是C797S突变。在AURAIII试验中用奥希替尼治疗的83位患者中，可获得具有有效NGS结果的配对ctDNA样品。在49％的样本中发现了T790M突变的丢失，在21％的样本中发现了获得性的EGFR突变，其中C797S突变是最常见的样本，占14％。19％的患者发生MET扩增，7％的患者与C797S突变一起发生。此外，分别在3-5％的病例中发现HER2和PIK3CA扩增，RET和NTRK1融合以及BRAFV600E突变。获得性细胞周期基因改变的频率为12％。
最近，提供了关于对一线奥希替尼耐药性的初步数据。在91例用奥希替尼治疗的患者以及可用的治疗前和治疗后血浆样品中，可利用的MET扩增和C797S突变是分别在15％和7％的患者中最常见的两种改变。其他较罕见的变化是EGFRC797X，L718Q和S768I突变，它们是靶上的改变以及靶外HER2扩增，HER2突变，PIK3CA和RAS突变以及ALK易位。重要的是，未观察到T790M突变。然而，在另一例中，在任何具有治疗前和治疗后样品的一线病例中均未检出追溯性C797S系列突变。总体而言，显然C797S突变-即使仍然很普遍-似乎在第一行中的发生频率比第二行中的发生频率低。
总体而言，与奥美替尼相比，与奥美替尼相比，与EGFR无关的机制更为重要，这可能是因为与第一代或第二代TKI相比，奥美替尼具有更高的靶抑制作用。有趣的是，在治疗过程中，脱靶耐药性似乎也比脱靶耐药性更早发生，这很可能是由于先前存在的亚克隆在治疗选择压力下迅速出现，因此导致对奥希替尼的反应较短。重要的是，尽管大量患者进行了广泛的分子谱分析，但仍未发现耐药机制。作为前瞻性ELIOS试验的试验，通过在一线设置中对奥希替尼进行随时间推移进行的重复活检和血浆分析来研究分子变化，有望有助于增进关注印度仿制药的药神网的理解。 |
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