EGFR突变阳性非小细胞肺癌 |
EGFR酪氨酸激酶抑制剂是治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的关键药物。从吉非替尼开始，已经开发了几种第一代，第二代和第三代EGFR-TKI。在LUX-Lung7，ARCHER1050和FLAURA的三个随机试验中比较了这三代EGFR-TKI的毒性和功效。这三项试验均显示，与1st-GEGFR-TKI相比，2-G或3-GEGFR-TKI具有临床益处。尽管所有研究均显示2G或3GEGFR-TKI可改善无进展生存期，但仅在FLAURA中使用奥希替尼可实现总体生存期的统计学显着改善。在ARCHER1050中使用dacomitinib还可以观察到OS的改善，但是由于采用了Gatekeeper方法，因此没有进行统计分析。
奥希替尼是一个第三-GEGFR-TKI能产生患者持久响应与NSCLC窝藏常见EGFR突变。它对于T790M介导的对1G或2GEGFR-TKI的抗药性也有效。它最初被批准作为T790M介导的AR的挽救药物，于2016年5月25日在日本上市。自从FLAURA研究表明，与1st-GEGFR-TKIs相比，使用奥美替尼的一线治疗改善了PFS，其一线应用在全球范围内广受欢迎。。在LUX-Lung7，ARCHER1050和FLAURA之间比较PFS时，奥希替尼似乎提供了最长的PFS，因此是关键药物之一。它还对中枢神经系统具有极好的穿透能力。另一方面，在第二代和第三代EGFR-TKI之间，在一线使用方面的OS改善相似，ARCHER1050中的危险比为0.760，FLAURA中的危险比为0.788。此外，对于明显数量的EGFR，挽救奥希替尼是一个合理的选择从第1或第2GEGFR-TKI开始治疗但尚未接受第3GEGFR-TKI治疗的突变患者。因此，目前有两种主要的一线策略可用于晚期EGFR突变NSCLC，一种是一线奥希替尼，另一种是挽救奥希替尼用于T790M阳性AR，随后是一线或二线EGFR-TKI治疗。使用EGFR-TKI的未来关键策略将涉及调节AR的发展。重要的是，AR对奥希替尼机制前线和抢救治疗。必须说，EGFR-TKIs的最佳用法仍在考虑中。
挽救性奥希替尼目前仅适用于T790M阳性NSCLC。通过癌组织的再活检或血浆的液体活检来检测T790M。所报告的AR中T790M相对于1G或2GEGFR-TKI的发生率分布广泛，具体取决于所检查的患者人群和采用的分析平台。汇总分析显示，在大约50–60％的NSCLC病例中检测到T790M，这些病例具有常见的EGFR突变，表现出1G或2GEGFR-TKI的AR。由于组织活检是侵入性的，液体活检的敏感性不令人满意，因此活检仍然是一个挑战，特别是在现实环境中。因此，重要的是要知道挽救性奥希替尼的适用频率及其在现实世界中的有效性。在本研究中，来自日本五家研究所的具有EGFR突变NSCLC且有望挽救奥希替尼的患者被登记用于其临床过程的回顾性分析。
符合条件的患者需要在组织学或细胞学上被证实具有激活的EGFR突变的NSCLC。包括通过手术或放射疗法等根治性治疗后疾病复发的患者。在日本，2016年5月25日批准使用奥希替尼进行挽救性使用。为了有效地积累奥希替尼的挽救候选人，符合条件的患者必须满足以下两个标准之一：
他们于2016年5月25日接受了任何全身治疗，并被认为在2016年5月25日处于良好状态，如果将来再次出现这种疾病，则可以接受下一线全身治疗；
他们于2016年5月25日后开始一线全身治疗。分析中排除了接受包括奥希替尼作为第一EGFR-TKI的3rd-GEGFR-TKI的患者或临床记录不足的患者。
如上所述，日本于2016年5月25日批准了奥希替尼用于抢救性使用。这意味着在2016年5月25日之前和之后开始用EGFR-TKIs治疗的患者对奥希替尼的可及性有所不同。因此，本研究的患者分为两组，分别为第1组和第2组，分别由在2016年5月25日之前和之后开始对EGFR突变NSCLC进行任何全身性治疗的患者组成。
这是基于协议的回顾性研究。研究方案已由五个参与机构中的每一个的伦理委员会批准。从2017年3月1日至2018年10月31日，由独立的现场监测组织回顾性收集了符合资格标准的晚期NSCLC患者的临床数据。根据RECIST标准1.1版评估治疗反应。使用χ进行响应数据的统计分析2测试。计算接受奥希替尼的患者的PFS：PFS定义为从开始奥希替尼到患者死亡或从进行性疾病检测到奥希替尼的时间间隔。使用17.0版的SPSS统计软件执行了Kaplan–Meyer分析和Cox比例风险测试。患者应计于2018年10月31日停止，首次数据截止时间为2018年10月31日。再活检和液体活检中的EGFR突变通过测试进行了检查，这些测试在日本由保险公司偿还，例如钳夹法和套管法，而不是下一个基于生成排序的方法。
在2018年1月25日至2018年9月11日期间，共有542例患者入组。其中有17例被排除在分析之外，因为1G或2GEGFR-TKIs因毒性而改用无PD的奥希替尼。包括的525名患者的患者特征。除五例腺鳞癌外，所有患者均患有腺癌。0.8％的患者的ECOG表现状态为3；95.4％的患者具有常见的EGFR突变；35.2％曾接受过具有治愈目的的手术或放射治疗。由于在数据截止时，奥美替尼之前的治疗仍对132名患者有效，因此未向这些患者给药奥美替尼，因此对剩余的393名患者进行了奥希替尼的挽救性分析。
这是最全面的现实世界研究之一，以报告挽救性奥希替尼治疗EGFR突变型NSCLC的结果。T790M突变的检测是挽救奥希替尼的前提，因此导致该药物的应用受到限制。在首次数据截断时，有1至2GEGFR-TKI或AR病史的患者中，有76.8％进行了至少一次活检或液体活检，其中T790M被检出率为52.6％。这些活检结果与之前的日本报道相当，其中分别有79.5和46.8％的病例成功进行了活检和T790M检测。
EGFR反映了这项研究的真实世界性质再活检和液体活检中的突变通过基于PCR的测试进行了检查，在日本由保险公司进行了报销。因此，没有关于EGFR以外的基因变化的信息。另外，由于仅一项证明存在T790M突变的测试对于挽救奥希替尼的使用是必要且足够的，因此将复活和液体活检作为独立检查进行。关注印度仿制药的药神网没有关于活检和液体活检结果一致或不一致的数据。
奥希替尼的毒性通常较轻。等级≥3的AE的频率为10.2％，这是类似于12.2％在AURA3研究。与1st-GEGFR-TKI相比，据报道，奥希替尼显示出降低的皮肤毒性和转氨酶升高严重性。相反，在心电图上报告了射血分数降低和QT间隔延长的频率增加趋势。据报道，在日本亚组中，奥希替尼的ORR，DCR和PFS分别为70.7、95.1％和12.5M。在关注印度仿制药的药神网的研究中，疗效结果取决于患者组，第2组患者的较差结果可能归因于由于实际情况而导致病情较差的患者，而第1组患者的较好结果似乎反映了选择偏向。事实上，当第二组患者接受奥希替尼作为第二或第三线治疗的PS为0-1的PS患者的中位PFS为11.5个月。分析。第1组患者比先前的第2组患者具有较早的EGFR-TKI治疗史，因此可能包括相对较不积极的NSCLC或受先前治疗控制的NSCLC患者。在单因素和多因素分析中，在PS良好的患者中始终观察到延长的PFS。单因素分析显示，I-III期NSCLC或治愈性治疗后复发的NSCLC患者的PFS趋势更长。值得注意的是，在通过活检和液体活检检测到T790M的患者之间，PFS相似。
毫无疑问，前瞻性临床试验对于确定治疗策略无疑很重要，但其结果的推断是有限的。从这个意义上说，回顾性分析具有一定的贡献。例如，Mu等。他们报道了他们最近在91名患者中挽救奥希替尼经历的真实数据。据报道，T790M突变患者的DCR和PFS分别为91.9％和8.6个月。结果表明，AURA3研究中的数据几乎可以在真实环境中复制。另一方面，EGFR的临床实践突变型NSCLC涉及很多方面，包括首次暴露于EGFR-TKI，AR发生发展，活检或液体活检，确定AR的可能机制以及用AR治疗疾病。即使奥希替尼通过T790M介导的AR对NSCLC高度有效，例如，由于对T790M的检测不良，其对奥希替尼的低可达性也必须阻碍其临床应用。因此，重要的是不仅是奥希替尼的疗效，而且是关注印度仿制药的药神网打算在本研究中评估的上述每个临床步骤的成功率。
对整个临床过程进行全面分析对于开发针对EGFR突变的NSCLC的有效策略非常必要。最近，周等人。全面报道了来自单一机构的632例EGFR突变型NSCLC患者的经历。根据他们的报告，在经历过PD的555例患者中，有55.5％进行了活检，在活检的43.5％的患者中检测到了T790M。80例T790M阳性NSCLC患者给予3rd-GEGFR-TKIs，3rd-GEGFR-TKIs的PFS为8.2个月。这些结果与关注印度仿制药的药神网的结果完全不同。毫无疑问，这些结果取决于再活检和液体活检的范围，T790M检测方法，参与研究的患者的特征以及研究期间3rd-GEGFR-TKI的可用性等。他们的结果以及关注印度仿制药的药神网的结果表明，挽救奥希替尼有几个问题需要解决。
关注印度仿制药的药神网的研究受回顾性和仅包括亚洲患者的事实的限制。但是，它传达了一个重要的信息，即在AURA3研究中观察到的挽救性奥希替尼的优异性能在现实环境中似乎是可重现的。另一方面，它也显示只有37.4％的患者可以接受奥希替尼治疗。这些结果与更长的PFS，出色的CNS渗透性和奥希替尼的较低毒性相结合，这些结果表明一线奥希替尼具有优势。相反，最近发表的FLAURA研究表明，亚洲人群和L858R阳性NSCLC患者的1st-GEGFR-TKI和奥希替尼的OS相当。通过组合不同的EGFR-TKI或将奥希替尼与其他类别的药物组合，将来可能会出现更有效的策略。
分子靶向疗法开创了癌症治疗的新纪元，代表NSCLC的EGFR-TKI激活了EGFR突变。EGFR治疗的显着特征突变阳性NSCLC是多个TKI的可用性。尽管每种EGFR-TKI都取得了显著成就，但随着时间的推移，如何使用这些药物仍然存在挑战。关注印度仿制药的药神网的研究表明，存在几种临床上必不可少的门，可以在适当的时机将每种方案提供给患者。这意味着OS取决于方案的顺序以及通过这些闸门的比率。因此，在将来，不仅每个方案的功效，而且整个治疗过程的评估都至关重要。现实世界的研究在治疗具有驱动程序突变的癌症方面变得越来越重要。 |
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