奥希替尼与EGFR突变型非小细胞肺癌 |
约30％的非小细胞肺癌患者存在可切除的疾病。对于完全切除的II至IIIA期疾病的患者，建议术后进行基于顺铂的辅助化疗；对于某些IB期疾病的患者，建议进行术后评估以评估其获益和风险。但是，这种疗法仅使疾病复发或死亡的风险降低16％。5年后，死亡风险降低了5％。在大约5年的中位随访中，无论是否患有疾病，复发或手术后死亡的患者比例仍然很高。术后采用化疗。
表皮生长因子受体突变，例如外显子19缺失和外显子21密码子p.Leu858Arg点突变是NSCLC中常见的致癌驱动子突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是推荐用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗。EGFR-TKIs在晚期疾病患者中的疗效促使人们对其作为可切除疾病的辅助治疗方法进行了研究。研究表明，接受辅助第一代EGFR-TKI的EGFR突变阳性NSCLC切除患者的无病生存期可能比接受辅助化疗或安慰剂的患者更长。
奥希替尼是第三代口服EGFR-TKI，可有效和选择性地抑制EGFR-TKI致敏和EGFRp.Thr790Met耐药性突变，对NSCLC中枢神经系统转移具有疗效。16-20在3期FLAURA试验中，就无进展生存期和总体生存率而言，奥希替尼优于吉非替尼或厄洛替尼。这些发现为奥希替尼作为以前未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC的标准治疗方法提供了支持。此外，尽管接受治疗的时间更长，但接受奥希替尼的患者中3级或更高级别不良事件的发生率与接受吉非替尼或厄洛替尼的患者相似。奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC晚期疾病患者中的疗效和安全性为该药物作为已切除疾病的辅助治疗提供了支持。
ADAURA3期随机试验评估了奥希替尼（osimertinib）与安慰剂相比在完全切除的IB至IIIA期患者中的疗效和安全性，根据医生和患者的选择，辅助化疗后有22种EGFR突变阳性NSCLC。独立数据监控委员会计划在2020年4月进行审查后，委员会建议，由于有证据表明有疗效，该试验应在2年之前取消对试验的盲法。
该试验的全部详细信息已在之前发布，并在方案和统计分析计划中提供，可在NEJM.org上获得本文的全文。资格标准在补充附录的“补充方法”部分中进行了概述。符合条件的患者至少年满18岁，世界卫生组织的工作状况为0或1；原发性非鳞状非小细胞肺癌，术后病理分期为IB，II或IIIA；和中央确认的EGFR组织检查时发现突变。在招募时，根据AJCC癌症分期手册的第七版确定分期。必须彻底切除主要的NSCLC。允许在随机分组之前进行标准的术后辅助化疗，但不是强制性的；关于患者是否接受辅助化疗的决定由医师和患者共同决定，并在试验入组前做出。不允许进行术前，术后或计划放射治疗。
该试验由申办者资助，由研究者和申办者设计。发起人负责数据的收集和分析，并在数据解释中发挥作用。该手稿的第一稿由第一，第二和最后一位作者撰写，并由发起人提供医学写作支持，并根据《良好出版规范》进行。所有作者都可以完全访问这些数据，可以在稿件提交发表之前对其进行审查，并提供意见。作者保证数据的完整性和准确性，并保证试验符合方案。
在此第3期双盲，安慰剂对照，随机国际试验中，患者根据疾病阶段，EGFR突变状态和种族进行了分层亚洲人，并按1：1比例随机分配，以接受口服奥希替尼或安慰剂。患者经过手术并接受了化疗后进行了筛查和随机分组。患者接受奥希替尼或安慰剂治疗3年，直到疾病复发或达到终止标准为止。
根据研究人员的评估，主要终点是II至IIIA期患者的无病生存期。次要终点包括IB至IIIA期疾病患者的总体无病生存率，总体生存率，健康相关的生活质量和安全性。生活质量数据的分析正在进行中，因此此处不报告这些结果。预先确定探索终点是对一个或多个复发部位以及CNS疾病复发或死亡的时间进行评估。
无病生存期定义为从随机分组到疾病复发或任何原因死亡的时间。基线评估是在服用奥希替尼或安慰剂之前的28天内进行的，后续评估在第12周和第24周进行，然后每24周进行一次评估，直至5年，此后每年进行一次。在疾病复发时，记录了复发部位。安全性和次要终点的评估在补充附录的“补充方法”部分中进行了详细介绍。
对于计划中的初步分析，关注印度仿制药的药神网确定490例II至IIIA期疾病患者中约有247例疾病复发或死亡将提供80％的能力以在两侧α水平为5时检测到0.70的危险比％。为了将I型错误控制在5％的双面级别，使用了预先指定的分级测试程序；如果对II至IIIA期疾病患者的无病生存期显示出显着的意义，则将对整个人群进行无病生存期测试。如果这个结果很重要，那么将测试整体生存率。该试验无助于整体生存。
独立数据监视委员会定期开会以审查安全性。在计划于2019年召开会议以评估无效性而不是优势之后，当II至IIIA期患者至少发生83次疾病复发事件或死亡后，委员会要求在下一次安全性预定会议上评估疗效数据。委员会在审查这些数据的基础上，建议尽早在试验级别取消对试验的盲目性，以完成主要报告。鉴于这些对计划有效性的计划外评估，必须修改alpha分配以控制总体I型错误。当观察到85个事件和156个事件时，对II至IIIA期疾病患者的无病生存进行了回顾。
从2015年11月到2019年2月，总共682例患者接受了随机分组。取消盲注时，已完成入组，所有患者均已随访至少1年。两组之间的基线特征保持平衡。大多数患有II至IIIA期疾病的患者和大约IB期疾病的患者的四分之一接受了铂类辅助化疗。
在患有IB至IIIA期疾病的总患者群体中，奥希替尼组的总治疗暴露中位数为22.5个月，安慰剂组为18.7个月。停用奥希替尼或安慰剂的患者数分别为92和174。在安全性分析中，据报告，奥希替尼组的337例患者中有49例降低了剂量，安慰剂组的343例中有3例有报道。在数据截止日期，奥希替尼组的337例患者中有205例，安慰剂组的343例患者中136例正在继续分配试验方案。
在470例II至IIIA期患者中，有156例患者复发或死亡。奥希替尼组有26个事件，安慰剂组有130个事件。奥希替尼组中无病生存的中位随访时间为22.1个月，安慰剂组中为14.9个月。在奥希替尼组中，存活24个月且无病的患者百分比为90％，在安慰剂组中为44％。。该风险比等于减少83％的疾病复发或死亡风险，表明奥美替尼组患者的无病生存期比安慰剂组更长。奥希替尼组未达到平均无病生存期，安慰剂组为19.6个月。Kaplan–Meier事件曲线表明，奥希替尼和安慰剂组之间有较早的分离。
在总人群中，有疾病复发或死亡，其中196名患者。在奥希替尼组中，存活24个月且无病的患者百分比为89％，在安慰剂组中为52％对于疾病复发或死亡。该危险比等于减少80％的疾病复发或死亡风险，这表明奥希替尼组患者的无病生存期明显长于安慰剂组。奥希替尼组未达到中位无病生存期，安慰剂组为27.5个月。奥希替尼（osimertinib）组中37例患者中有24例，安慰剂组中159例患者中149例在疾病复发时接受了奥希替尼（osimertinib）或安慰剂治疗。其余患者在复发前已中止治疗方案或死亡。
在所有预定义的亚组中均一致观察到有利于奥希替尼（osimertinib）的无病生存的益处，包括疾病IB，II和IIIA期以及是否使用辅助化疗。在患有IB期疾病的患者中，奥希替尼组中24个月存活且无病的患者的百分比为88％和71％安慰剂组；在患有II期疾病的患者中，这些百分比分别为91％和56％。在患有IIIA期疾病的患者中，这些百分比分别为88％和32％。在接受辅助化疗的患者中，有89％，安慰剂组为49％在24个月时无病生存至0.26。在未接受辅助化疗的患者中，奥希替尼组89％和安慰剂组58％在24个月时仍存活且无病。
在总人群中，在奥希替尼组的339例患者中有23例在局部区域复发，在安慰剂组的343例患者中有61例观察到局部复发；339例患者中有14例和343例患者中的96例复发。安慰剂组发生2例无疾病复发的死亡。
中枢神经系统相关疾病或死亡的复发发生在45例患者中；CNS复发的患者分别为4例和33例。在24个月时，奥希替尼组98％的患者和安慰剂组中85％的患者没有与CNS相关的疾病存活。该危险比表明用奥希替尼治疗中枢神经系统疾病复发或死亡的风险降低了82％。在奥希替尼组中未达到中枢神经系统无疾病生存的中位数，在安慰剂组中为48.2个月。
总体而言，安全性分析组包括680名患者。在奥希替尼组中有329例患者发生不良事件，在安慰剂组中有306例患者发生不良事件。在奥希替尼组中有10名患者报告了间质性肺疾病，在安慰剂组中没有患者报告。研究者认为与奥希替尼或安慰剂有因果关系的不良事件。在奥希替尼组中有68名患者报道了3级或更高的不良事件，在安慰剂组中有46名患者报道了不良事件。在奥希替尼组中有54例患者发生严重不良事件，在安慰剂组中有42例患者发生严重不良事件。奥希替尼（osimertinib）组未报告致命的不良事件；安慰剂组发生了一个事件。在发生了因不良事件导致的剂量中断，剂量减少和试验方案中止，
在3期双盲，随机国际ADAURA试验中，切除了EGFR的患者接受奥希替尼治疗的突变阳性NSCLC患者的无病生存期明显长于接受安慰剂的患者。关于无病生存的主要终点，在II至IIIA期疾病患者中，奥希替尼组90％的患者和安慰剂组44％的患者在24个月时仍存活且无病疾病复发或死亡的危险比为0.17。关于IB至IIIA期疾病患者总人群无病生存的关键次要终点，奥希替尼组89％的患者和安慰剂组52％的患者存活且无疾病。24个月，等同于奥希替尼可将疾病复发或死亡的风险降低80％。在所有预定义的亚组中均持续观察到奥希替尼的无病生存获益。在IB期疾病患者中，奥希替尼组24个月存活且无病的患者百分比为88％，安慰剂组为71％；在II期疾病患者中，这些百分比分别为91％和56％；在患有IIIA期疾病的患者中，这些百分比分别为88％和32％。包括所有疾病阶段。在IB期疾病患者中，奥希替尼组24个月存活且无病的患者百分比为88％，安慰剂组为71％；在II期疾病患者中，这些百分比分别为91％和56％；在患有IIIA期疾病的患者中，这些百分比分别为88％和32％。包括所有疾病阶段。在IB期疾病患者中，奥希替尼组24个月存活且无病的患者百分比为88％，安慰剂组为71％；在II期疾病患者中，这些百分比分别为91％和56％；在患有IIIA期疾病的患者中，这些百分比分别为88％和32％。分别；在患有IIIA期疾病的患者中，这些百分比分别为88％和32％。分别；在患有IIIA期疾病的患者中，这些百分比分别为88％和32％。
ADAURA试验在随机分组之前，根据疾病阶段使用辅助化疗与临床试验中报道的摄入量以及在现实世界中跨地区研究中观察到的社区实践一致。大多数II至IIIA期患者和大约四分之一IB期患者接受了辅助化疗。两组之间的使用是平衡的。无论患者是否接受辅助化疗，均观察到了奥希替尼的无病生存获益。在接受辅助化疗的患者中，接受奥希替尼的患者中有89％接受了安慰剂，接受安慰剂的患者中有49％在接受治疗的24个月内无病生存；在未接受辅助化疗的患者中，这些百分比分别为89％和58％。
安慰剂组的疾病复发患者百分比很高，这与未选择的患者和EGFR突变阳性患者人群的相似历史数据一致。这些结果表明需要更有效的辅助治疗选择。与接受安慰剂的患者相比，接受奥希替尼的患者局部和远处复发较少，CNS复发事件较少。中枢神经系统是非小细胞肺癌中常见的转移部位，这种转移预后不良。特别是，EGFR突变被认为是I至III期NSCLC患者脑转移的预测指标。在ADAURA试验中，奥希替尼提示了CNS无病生存的临床意义的增加。在24个月时，接受奥希替尼的患者中有98％接受安慰剂，而接受安慰剂的患者中有85％没有CNS疾病存活。因此，辅助性奥希替尼降低了EGFR突变阳性NSCLC患者中枢神经系统复发的风险。
对于晚期NSCLC患者，EGFR-TKIs是公认的治疗方法，EGFR突变测试是护理的标准。但是，这些进展尚未成功应用于已切除NSCLC的患者。一项单组SELECT试验的结果表明，与历史基因型匹配的对照组相比，EGFR突变阳性IA至IIIA期疾病患者使用埃洛替尼辅助治疗的无病生存期更长。在涉及IB至IIIA期疾病患者的随机，安慰剂对照RADIANT试验中，在涉及EGFR患者的事后分析中，厄洛替尼辅助治疗与更长的无病生存期相关突变阳性疾病，尽管这一结果并不明显，接受厄洛替尼治疗的患者中有37％的复发与中枢神经系统有关。随机EVAN试验显示，在EGFR突变阳性IIIA期患者中，厄洛替尼辅助治疗2年的无病生存期比化疗更长。一项涉及EGFR突变阳性II至IIIA期疾病患者的随机ADJUVANT/CTONG1104试验显示，接受吉非替尼辅助治疗的患者比接受化疗的患者无病生存期更长。但是，无病生存优势并未转化为整体生存，中枢神经系统复发很常见。尽管这些结果表明EGFR-TKIs在EGFR突变阳性的NSCLC患者中可能发挥作用，但并未导致临床实践的改变。
据认为，与那些晚期疾病的肿瘤相比，在那些异质性较低且更受EGFR突变驱动的肿瘤患者中，使用高效且选择性的EGFR-TKI作为辅助治疗可改善治疗效果。以前的临床前研究和涉及晚期疾病患者的临床研究表明，奥希替尼可以改善已切除疾病患者的预后。与吉非替尼和厄洛替尼相比，奥希替尼已被证明可诱导细胞凋亡并具有更高的针对突变EGFR的功效，在突变EGFR肿瘤异种移植和转基因模型中具有深刻而持续的作用。此外，已证明奥希替尼在脑中的临床暴露量远高于其他EGFR-TKI。在患有晚期疾病的患者中，一线用药奥希替尼在无进展生存期和总体生存率方面均优于吉非替尼或厄洛替尼，并且具有中枢神经系统转移的功效，包括中枢神经系统进展风险降低52％或死亡。在关注印度仿制药的药神网的试验中，在已切除疾病的患者中观察到了在晚期疾病患者中观察到的已确立的奥希替尼功效。与先前的EGFR-TKIs试验不同，功效结果显示疾病复发的风险大大降低。
奥希替尼（osimertinib）的剂量修改和停药频率较低，没有新的安全隐患报道。所有间质性肺疾病事件的严重程度为轻度或中度，通常被认为比先前在晚期疾病患者中观察到的临床严重程度低，并且所有患者均康复。此外，试验组之间在心脏不良事件方面未观察到显着差异。
ADAURA试验的未来考虑因素包括后续治疗，对最小残留疾病的纵向评估以及复发时获得性耐药机制。NeoADAURA和劳拉正在进行试验，以分别研究新辅助治疗的奥希替尼在EGFR突变阳性可切除NSCLC和放化疗后的奥希替尼（osimertinib）的III期不可切除的EGFR突变阳性NSCLC中的疗效和安全性。
在国际随机试验中，奥希替尼辅助治疗与IB至IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者的无病生存率显着提高有关。奥希替尼作为辅助治疗是这些患者在完全切除肿瘤后的有效新治疗策略。 |
|
|
| 本网站隶属老挝药房，老挝药房是老挝合法合规的药瓶流通企业，主要针对欧美最新的靶向药进行销售，相对原研药的相对低廉效果与同样的药品功效，为国内患者提供另外一种自救之路，原研药如卡马替尼由于高昂的研发成本与药价天价，普通家庭的患者无法承受。在世界范围之内老挝是获得联合国授权的仿制药合法化国家之一，能够生产高质量的仿制药，相比印度仿制药、孟加拉仿制药，老挝仿制药的物流方便，位于磨丁特区的老挝药房为中国普通家庭患者带来福音。 |
|
|
|
| 手机：13263277712 |
| 微信：kamatini |
| 邮箱：690922@qq.com |
|
|
