非预处理晚期肺癌接受奥希替尼治疗 |
奥希替尼（osimertinib）是第三代酪氨酸激酶抑制剂，是表皮生长因子受体突变的非预处理晚期非小细胞肺癌的新治疗选择。用奥希替尼进行一线治疗后的肿瘤逃逸机制是部分已知的。大多数数据是通过分析FLAURAIII期试验中的循环肿瘤DNA获得的。
非小细胞肺癌是肿瘤学中精确医学最有效的模型之一。根据肿瘤的分子特征选择最适合患者的治疗剂，示意性地分布在免疫原性和致癌成瘾之间。最后一个概念是由专家首次提出的，他强调单个致癌性改变能够启动并维持肿瘤细胞的恶性特性。在转移性NSCLC中，开始进行全身性治疗之前，欧洲医学肿瘤学会强烈建议使用预测性生物标志物测试，包括表皮生长因子受体突变，间变性淋巴细胞激酶和ROS1重排，以及BRAFV600E。非鳞状非小细胞肺癌和从不吸烟或轻度吸烟的鳞状非小细胞肺癌患者。在不久的将来，人类表皮生长因子受体2和MET外显子14突变，RET和NTRK融合基因将在开始转移性NSCLC的一线治疗之前实现先决条件。
这种治疗方法的相对复杂性，尽管是为了患者的利益，但却导致了部分已知的新的肿瘤逃逸机制的出现。它们为初始治疗提供了保护性屏障，只有对其进行完全鉴定，才有可能提出新的主动精密治疗。
最好的例子之一是抗性EGFRT790M突变，该突变最初不足以代表少数克隆，并且在第一代或第二代酪氨酸激酶抑制剂下增长了60％。T790M突变降低了第一代和第二代TKI对EGFRATP结合口袋的亲和力。在这种情况下，靶向抗性T790M和致敏EGFR突变的第三代TKI奥希替尼恢复了对EGFR下游信号通路的抑制。AURA3研究是一项大型的随机III期研究，比较了在患有T790M突变的一线TKIEGFR后EGFR突变的NSCLC患者中，奥希替尼与铂培美曲塞联合治疗的情况。在419名患者中，奥希替尼的中位无进展生存期为10.1个月，化疗为4.4个月为0.30。根据临床前的合理性，即在未暴露于TKI的肿瘤中存在预先存在的T790M克隆，接下来将奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼在未经预处理的EGFR突变转移性NSCLC中进行比较。这项随机III期研究的结果表明，奥希替尼的中位PFS显着延长了18.9个月，而第一代TKI的中位PFS则延长了10.2个月。此外，药神网强调奥希替尼可降低脑转移进程。不幸的是，这种疾病的持续控制不能保护大多数患者免受分子水平上以新获得的改变为特征的治疗失败。
首先对60名EGFR突变型转移性NSCLC患者的一线治疗分析了对奥希替尼耐药的机制。在进行过程中收集了10个血浆样品，用于38例患者的下一代测序分析，其中有一半显示出可检测的cDNA。在这19名患者中，有9名患者发现了基因组耐药性突变，称为MET，EGFR和KRAS扩增以及PIK3CA和KRAS突变。其他耐药机制包括EGFRC797S，MEK1G128V和JAK2V617F突变以及HER2外显子20插入。
在FLAURA研究的奥希替尼（osimertinib）治疗组的279名患者中，有113名成对的血浆样品处于基线和进展状态。在91个基线血浆样本中检测到EGFR突变。在进展中，未检测到EGFRT790M突变。鉴定获得性细胞周期基因改变。EGFR继发突变分为C797X，L718Q+C797S，L718Q+外显子20插入和S768I。平行信号通路的发生与HER2扩增，HER2突变，MET扩增和ALK易位有关。EGFR下游转导信号的改变在对一线奥希替尼失败后完成了分子格局，其中一线奥希替尼具有PI3KCA突变，BRAF突变V600E和KRAS突变。应该强调的是，这些数据是通过仅血浆分析获得的，因此，错过了组织学转换，并且低估了扩增和融合事件。此外，如上所述的生物学数据清楚地表明，在第一奥希替尼治疗下，预期不会通过一线治疗发展出T790M。
因为在这种致癌成瘾模型中必须建立多线治疗策略，并且必须对耐药机制有全面的了解，所以关注印度仿制药的药神网建议进行II期临床试验，根据临床活检的分析来系统评估新获得性改变的动态演变奥希替尼（osimertinib）给药期间所有患者的复发和血浆收集。
该研究的主要目的是确定接受奥希替尼作为EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗的患者疾病进展时的ctDNA和组织活检的遗传肿瘤概况。将结果与治疗前的初始概况进行比较。主要终点是在肿瘤活检中具有给定遗传标记的患者比例，包括但不限于EGFR突变以及MET和HER2扩增。以下列举了次要生物学目标，旨在评估：在基线检测ctDNA作为疾病发展的潜在预后因素，ctDNA作为对奥希替尼反应的标志物的早期动力学，通过免疫组织化学法测定的关卡抑制剂功效的分子表达在肿瘤组织发展过程中。生物学PFS将根据ctDNA或组织活检中从首次研究剂量到首次生物学事件的时间进行测量，这被定义为对奥希替尼耐药的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准的中位PFS，临床中位PFS，中位总生存期和疾病控制率。在进展中收集的肿瘤组织上通过免疫组织化学确定的涉及检查点抑制剂功效的分子的表达。生物学PFS将根据ctDNA或组织活检中从首次研究剂量到首次生物学事件的时间进行测量，这被定义为对奥希替尼耐药的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS，中位总生存期和疾病控制率。在进展中收集的肿瘤组织上通过免疫组织化学确定的涉及检查点抑制剂功效的分子的表达。生物学PFS将根据ctDNA或组织活检中从首次研究剂量到首次生物学事件的时间进行测量，这被定义为对奥希替尼耐药的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS，中位总生存期和疾病控制率。生物学PFS将根据ctDNA或组织活检中从首次研究剂量到首次生物学事件的时间进行测量，这被定义为对奥希替尼耐药的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS将根据ctDNA或组织活检中从首次研究剂量到首次生物学事件的时间进行测量，这被定义为对奥希替尼耐药的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS，中位总生存期和疾病控制率。 |
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