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奥希替尼(Osimertinib)相关知识
奥希替尼在EGFR突变阳性非小细胞肺癌中的作用
  肺癌是全世界与癌症相关的死亡的第一大原因。根据SEER数据,仅在美国,估计2018年将有234,030例新病例和154,050例肺癌死亡,其中非小细胞肺癌占80%以上。EGFR突变的NSCLC的独特分子类别于2004年首次被发现。在白种人患者中约10%的NSCLC中发现了激活的激酶域中的体细胞突变,包括第19外显子的框内缺失和第21外显子的亮氨酸替代精氨酸的点突变,亚洲人口。这是从未吸烟者中发现的第一个致癌基因驱动突变并引发分子靶向治疗的肺癌的严格的开发。
   发现第一代可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者中优于铂类化疗。EGFRTKI治疗后约9-10个月会始终获得获得的耐药性。第二代EGFRTKIs的开发旨在通过阻断其他酪氨酸激酶来克服耐药性。阿法,EGFR,HER2/ErbB2和ErbB4的的不可逆抑制剂,优于铂双峰化疗。国际上认可的其他早期EGFR抑制剂,如icotinib,也显示出相似的结果。使用EGFRTKI治疗的不吸烟者,女性和患有ex19del的女性预后较好。
   已经阐明了获得抗第一代和第二代EGFRTKI的多种机制。在对吉非替尼或厄洛替尼耐药的时候接受前瞻性活检的155例患者中,有98例发生了EGFRT790M突变,有4例转化为小细胞肺癌,而样本量较小,MET扩增在5%中观察到HER2扩增,在13%中观察到HER2扩增。阿法替尼观察到相似的结果,大约50%的患者在进展时发展为T790M,而与第一代TKI无关。虽然在某些情况下仍需要对直接肿瘤测序进行活检以检测T790M,但已经对基于无细胞或循环肿瘤DNA测序的液体活检进行了基线和耐药突变检测的验证。这些平台可以使患者免于更多侵入性手术带来的风险,并可以进行连续监测,这对于照顾EGFR突变型NSCLC患者至关重要。
   奥希替尼阿斯利康是口服第三代TKI,可选择性靶向激活EGFR突变,包括外显子19缺失,外显子21中的L858R以及常见的T790MGatekeeper突变,介导获得性抗性早期的EGFRTKI。在这里,关注印度仿制药的药神网回顾了奥希替尼的临床前数据,药理学,临床疗效和安全性结果,以及正在进行的针对耐药性的转化研究。
   T790M突变在结构上位于ATP结合缝隙的背面,并通过增加突变体EGFR对ATP的亲和力赋予抗性,从而降低了与激酶结构域结合的可逆激酶抑制剂的效力。除了是最常见的获得性耐药机制外,还可以在一部分患者中在任何EGFRTKI之前发现T790M突变。从头开始的T790M的发生率是可变的,估计范围从使用质谱测定法的1%到使用超灵敏液滴数字PCR检测方法的80%。在基线T790M突变的患者中,大约50%可能具有种系突变;它们对第一代EGFRTKI无效。尽管包括nazartinib和avitinib在内的多种化合物正在临床评估中,但除奥希替尼外,目前尚无其他批准的第三代EGFRTKI。
   奥希替尼是通过设计和优化多种化合物来开发的,这些化合物可抑制T790M中的激活性突变L858R和ex19del以及蛋氨酸看门者残基,从而使其具有“双重突变选择性”。它与EGFR激酶结构域ATP结合位点中的半胱氨酸797残基特异性且不可逆地结合。此外,奥希替尼对L858R/T790M的功效是野生型EGFR的200倍以上,从而将野生型EGFR抑制所观察到的皮肤和胃肠道毒性降至最低。
   奥希替尼是一种单苯胺基嘧啶,分子量为596g/mol。体外细胞系测试表明,奥司替尼有效抑制ex19del和L858R细胞中EGFR的磷酸化,平均IC50值为13-54nmol/l。与第一代EGFRTKI不同,它还抑制带有IC50的带有T790M突变的细胞中的EGFR磷酸化<15nmol/l。奥希替尼还可以抑制包含不太常见的EGFR变体的细胞系,其作用方式与早期TKI相当。
   奥希替尼在异种移植鼠模型中有效,在低剂量每日服用2.5mg/kg14天后,PC-9细胞和H1975细胞显着减少了肿瘤。剂量为5mg/kg/天的奥美替尼的H3255和PC-9VanR细胞中也观察到收缩14天。在体内转基因肿瘤模型中观察到类似的发现,该模型使用表达EGFRL858R或L858R+T790M+的四环素诱导型肿瘤。虽然只有L858R的肿瘤对厄洛替尼敏感,但只有奥希替尼在L858R+T790M+肿瘤中诱导明显的肿瘤缩小。在两种动物模型中,从给药后6小时到30小时以上,磷酸化EGFR染色的减少和下游信号的传递都证实了药效学作用。
   奥希替尼具有良好的口服生物利用度,在6小时后可见平均血浆峰值浓度。食物或胃pH值变化不会明显改变它。代谢主要由CYP3A4/5介导为两种活性代谢物AZ5104和AZ7550。单剂量后的半衰期约为50小时。对于轻度至重度肾功能不全或轻度至中度肝功能不全,无需调整剂量。清除主要是通过粪便途径进行的,尽管在日常给药后尿液中会发现一些代谢产物。西方和亚洲人群以及不同制剂之间的药代动力学参数相似。
   值得注意的是,EGFR外显子20点的插入是异质的改变酪氨酸激酶结构域的C-螺旋之后插入碱基对的数目,但作为一个群体,他们是后面L858R和del19。患者EGFR外显子20个插入是对第一代和第二代EGFR抑制剂埃罗替尼,吉非替尼和阿法。除少数例外,奥美替尼的临床试验中未包括插入第20外显子的患者。但是,最近在CRISPER/CAS9修饰的细胞系中进行的两个最普遍的Ex20Ins突变的药效学研究表明,奥希替尼及其代谢产物AZ5104在体外抑制信号传导途径和细胞生长。在带有Ex20InsD770_N771InsSVD或V769_D770InsASV的患者异种移植物中,持续的肿瘤生长抑制作用得到了证实,这为在未满足临床需求的人群中的进一步研究提供了支持。
   国际I/II期AURA临床试验包括患有局部晚期或转移性NSCLC的患者,已记录有EGFR突变或在至少一个先前的EGFRTKI上进展后对EGFR靶向治疗有先后获益。该研究的剂量增加部分最初包括每剂量组每剂量组6-7名患者,接受单剂治疗,然后进行1周药代动力学监测。随后的每日剂量为21天。由于未观察到剂量限制性毒性,并且未定义最大耐受剂量,因此又有222名患者参加了80、160和240毫克/天的队列研究。可评估组的总缓解率为51%,中位PFS为8.2个月。具有中央确认的T790M突变的患者预后改善,ORR为61%,中位PFS为9.6个月。160和240mg剂量水平观察到皮疹,皮肤干燥和腹泻的增加,表明野生型EGFR抑制。因此,选择80毫克/天作为未来试验的推荐剂量。
   AURAII期扩展研究进一步确定了每天80mg的奥希替尼作为经证实的T790M突变的EGFR突变NSCLC患者的二线或三线治疗的安全性和有效性。共治疗201例患者,其中二线61例,三线140例。ORR为62%,中位PFS为12.3个月,基于EGFR突变亚型,种族或治疗方式的PFS无差异。在具有稳定无症状脑转移的患者中,中位PFS在7.1个月时比在无脑转移患者中的13.7个月要短,但是在25例通过盲目独立中心评估中枢神经系统反应的患者中,令人鼓舞的ORR为64%评论。这记录了奥希替尼抗脑转移的活性。公开标签的II期AURA2试验研究了具有中央确证的T790M突变的IIIb/IV期NSCLC患者的奥希替尼每天80mg,该患者在先前的EGFRTKI上进展。对于199位可评估的患者,ORR为70%,中位PFS为9.9个月。在11例因间质性肺病死亡的患者中发现了可能与奥希替尼相关的严重不良事件。
   AURA3试验是一项国际随机III期研究,比较了在先前的EGFRTKI进展后,T790M突变的NSCLC患者中的奥希替尼与铂-培美曲塞联合化疗的组合。化疗方案的标准组成包括培美曲塞500mg/m2加上顺铂75mg/m2或卡铂在曲线下面积5mg/ml/min的剂量,最多可进行六个周期,并可选择继续维持培美曲塞在回应病人。奥希替尼具有更好的治疗效果,ORR更高和中位PFS改善0.30。总共419例患者以2:1的比例被随机分配给奥希替尼或化疗;在方案修订后,对照组中有60%接受化疗的患者越过接受奥希替尼治疗。与化疗组相比,用奥希替尼治疗的中枢神经系统转移性疾病患者的PFS明显更长。奥希替尼的耐受性也很好,与化疗相比,其3级不良事件更少。这些结果证实了奥希替尼作为挽救疗法对由T790M突变介导的获得性耐药的作用。
   在挽救条件下使用奥希替尼的令人印象深刻的结果的基础上,测试了奥希替尼的前期使用作为旨在避免T790M突变发展的治疗方法。虽然略多于50%的第一代TKI患者会在挽救条件下发展出T790M并从奥希替尼中获得更多的PFS益处,但其余患者由于其他抵抗机制的发展而进展为疾病,这些机制尚无经过批准的靶向治疗。而且,在延缓进行性疾病而不是等待新的疾病部位以迅速切换治疗方面,存在潜在的生活质量收益。从AURA临床试验中收集了有希望的数据,其中60例初治患者接受了奥希替尼治疗。在80mg剂量组中,中位PFS为22.1个月;在160mg剂量组中,PFS中位数为19.3个月。这些结果大大优于以前发表的吉非替尼或厄洛替尼的报告。
   FLAURAIII期临床试验将奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼作为晚期EGFR突变NSCLC患者的初始治疗进行了比较。在这项国际性双盲试验中,根据激活EGFR的类型对患者进行了分层突变以及亚洲人与非亚洲人的种族。随后将患者以1:1方式随机分配至奥希替尼每天80mg或标准EGFRTKI。奥希替尼组与标准EGFRTKI组的基线特征良好匹配。允许转换为奥希替尼,并且在标准EGFRTKI上进展的患者中有43%接受了随后的奥希替尼治疗。与标准一线标准EGFRTKIs治疗相比,奥希替尼治疗导致中位PFS显着延长。虽然奥希替尼的ORR分别为80%和吉非替尼或厄洛替尼的ORR均无显着差异,但奥希替尼的中位反应持续时间比标准EGFRTKI更长。重要的是,纳入的556名患者中约有20%患有无症状的CNS转移性疾病,CNS疾病患者的标准护理标准使全身PFS改善至15.2比9.6个月。
   奥希替尼安全且耐受良好。在FLAURA临床试验中,与吉非替尼或厄洛替尼组相比,奥希替尼组的3级或更高的不良事件更少,对应的永久停药更少。在上述临床试验中,在总共1142名患者中发现的罕见但潜在危险的不良事件导致了以下包装说明书警告。在以上所有临床试验中,有3.9%的接受治疗的患者看到ILD,如果不解决,可能致命。校正后的QT间隔超过500ms的延长<1%,但比基线增加>60ms的增加则为3.6%,在有危险因素的患者中应进行监测。心肌病发生率为2.6%;因此,有心脏危险因素的患者应监测左心室射血分数。最后,有0.7%的人患有角膜炎,有眼部症状的患者应立即转诊给眼科医生。
   患者报告的结果和生活质量评估对于评估奥希替尼的耐受性和益处至关重要。参加AURA3临床试验的患者通过完成欧洲癌症研究和治疗组织的13个项目的生活质量问卷-肺癌模块和EORTC的30个项目核心来提供有关症状和生活质量的数据基线,治疗3个月和1年的生活质量问卷。在完成问卷调查的化疗组和奥希替尼治疗组中,大约82%的患者基线得分完全匹配。与接受化疗的患者相比,接受奥希替尼治疗的患者在整体健康状况/生活质量方面的改善程度更高。
   由于检查点抑制剂疗法在非驱动突变型转移性NSCLC中的临床疗效,已经研究了与奥希替尼加检查点抑制剂的联合疗法。值得注意的是,根据对二线临床试验的患者进行的荟萃分析,对EGFR突变型转移性NSCLC的患者,用nivolumab,pembrolizumab或atezolizumab的单药检查点抑制剂治疗不是有效的二线治疗。一项证实性的pembrolizumab的II期临床试验对PD-L1表达>1%的TKI幼稚EGFR突变转移性NSCLC患者无效。两项测试奥希替尼与durvalumab组合的试验,即III期CAURAL试验和IBTATTON期试验的一只手臂,显示ILD信号增加,并且出于安全考虑而提前停止。因此,如下文所讨论的,目前尚不寻求结合检查点抑制剂和奥希替尼的组合,但是正在研究可解决耐药机制的其他新型组合。
   根据两项AURAII期研究的数据,奥希替尼于2015年11月在美国获得了美国FDA加速批准的可靶向EGFR突变和T790M突变的患者,随后于2017年3月根据在III期AURA3试验中看到了PFS的益处。2018年4月18日,奥希替尼在美国获得FDA批准,作为EGFR突变NSCLC的一线治疗药物。
   EMA于2016年2月3日首次批准奥希替尼用于EGFRT790M突变的NSCLC患者,并于2018年6月8日批准了扩展用药作为激活EGFR突变NSCLC的一线单一疗法。奥希替尼于2017年3月在日本和2017年3月首次在中国获批。在优先审查途径下。
   奥希替尼是针对突变EGFRNSCLC患者的新护理标准,因为它可以有效治疗或预防T790M突变,并且与早期TKI相比,其反应时间显着改善。但是,患者通常会产生后天抵抗力。获得性的对EGFRTKIs的抗性机制可以大致分为依赖EGFR的机制或独立的机制。随着接受奥希替尼临床试验的患者发展为进行性疾病,基因组测试显示了EGFR中新获得性突变。C797S突变最初是在病例报告中发现的,是使用下一代连续采集的无细胞血浆DNA测序技术在15例获得性奥希替尼耐药的病例中发现了6例。当与del19或L858R和T790M结合使用时,C797S会导致对细胞系中所有EGFR抑制剂的抗性,特别是在同一等位基因上。最近已经描述了L792和L718残基中的其他继发性EGFR突变。在一项对41例患者的研究中,他们的肿瘤在进行奥希替尼治疗时通过下一代测序进行了评估,其中9例患者出现了C797S。有趣的是,28例患者表现出T790M缺失,随后发生一系列与EGFR无关的耐药机制,包括6例小细胞肺癌转化,4例MET扩增和2例BRAF突变。刚刚从FLAURA临床试验中报道的获得性耐药机制包括EGFR中的受体酪氨酸激酶突变,特别是7%的C797突变,2%的HER2扩增和15%的奥美替尼治疗的患者的MET扩增。在PI3KCA,BRAF,KRAS中观察到下游细胞内激活突变,以及细胞周期基因改变。而在介导初级抗奥希替尼机制数据目前只限于,MET扩增和小细胞肺癌转化已被描述。
   的MET原癌基因编码受体酪氨酸激酶由肝细胞生长因子,并且可以是NSCLC发展。从头同时进行MET扩增和EGFR突变可能是对EGFR抑制剂产生主要耐药性的原因。MET扩增被确定为获得性抗性机制在吉非替尼或埃罗替尼,T790M的独立。MET扩增通过下游ERBB3依赖性的磷脂酰肌醇3-激酶激活导致第一代EGFRTKI抗性。如在耐奥希替尼的HCC827/AR细胞中所见,第三代EGFRTKI抗性也可以通过MET基因扩增介导。奥希替尼和多靶点激酶抑制剂克唑替尼联合治疗在体外和体内裸鼠模型中均抑制了HCC827/ER和HCC827/AR细胞的生长。最近病例报告支持此作为获得性抗性机制,以奥希替尼NSCLC患者谁随后显示与奥希替尼和克里唑替尼。在IbTATTON阶段研究中,对45名EGFR突变型NSCLC的患者进行了至少一项先前的EGFR-TKI进展并得到中心确认的MET扩增,分别接受每天80mg的奥美替尼和萨瓦利替尼治疗每天600mg。初步结果令人鼓舞,在先前使用第三代EGFRTKI治疗的患者中,有20%的患者证实了部分缓解,以及尚未使用EGFRTKI治疗的T790M阳性和阴性患者的缓解。
   EGFR信号下游的其他变化也可以介导耐药性。治疗后的肿瘤活检测试显示,接受奥希替尼治疗的患者存在KRASG12S突变。长期暴露于递增剂量的奥希替尼的突变EGFR细胞的体外测试显示,NRAS中存在新的非规范性E63K突变,可在功能上激活NRASG12V和G12R突变以及KRAS的获得。有趣的是,在这些模型中,向奥希替尼添加MEK抑制剂selumetinib是有效的细胞生长抑制剂,这表明突变细胞变得依赖MAPK途径,也称为RAS-RAF-MEK-ERK途径。对奥希替尼敏感的EGFR突变NSCLC细胞系,HCC827,PC-9,PC-9/GR的进一步分析表明,用奥希替尼治疗可抑制ERK依赖性的Bim和Mcl-1磷酸化。Bim是促凋亡的BCL-2家族的成员,基于替代剪接具有三种同工型。在对奥希替尼敏感的细胞中,治疗可通过阻止BimEL降解来稳定BimEL水平,从而导致细胞凋亡。Mcl-1是BCL-2家族的另一个成员,该家族可阻止细胞凋亡并迅速降解,除非被ERK磷酸化。用奥希替尼治疗可导致敏感细胞系中MCL-1的蛋白酶体降解增加。将MEK抑制剂与奥希替尼联合使用可有效克服获得的奥希替尼耐药性并导致细胞凋亡。该方法目前正在积极的临床研究中。
   为了对抗获得性耐药并改善疗效,正在积极研究与奥希替尼的联合疗法。正在进行的试验包括正在进行的I/II期试验,以研究与奥希替尼和贝伐单抗联合治疗转移性EGFR突变的NSCLC患者。NCT03392246是奥希替尼与selumetinib联合用于EGFR抑制剂,未治疗的晚期EGFR突变NSCLC的II期试验。美国国家癌症研究所的其他两项试验正在研究二线奥希替尼与TORCH抑制剂sapanisertinib或necitumumab的联合疗法,预计很快就会进行主要数据分析。
   其他计划中的试验正在评估奥希替尼在非转移性NSCLC患者中的疗效。NCT03433469是一项II期临床试验,评估在计划于2018年12月开放的I-III期NSCLC明确切除之前进行的奥希替尼作为新辅助疗法的疗效。ADAURA是一项正在进行的III期随机双盲,安慰剂对照的临床试验,研究了在彻底切除IB-IIIANSCLC后使用奥希替尼的3年。将招募约700名患者,并随访5年;预期的研究完成日期是2021年11月。LAURA试验将研究不可切除的III期NSCLC化疗/放疗后维持奥希替尼的使用。这项由安慰剂对照的国际随机化III期临床试验将从2018年夏季开始招募约200名患者。患者可能单独或与其他EGFR突变联合使用del19或L858R,并且在随机分配给奥希替尼或安慰剂时病情未必会恶化在同时或顺序放化疗完成后的6周内。初步分析数据预计在2021年10月出现。
   奥希替尼是一种有效且耐受良好的第三代EGFRTKI。AURA临床试验的结果导致FDA和EMA批准了在较早的EGFRTKI后出现T790M突变的NSCLC患者。FLAURA临床试验的结果支持在患有L858R,del19或T790M突变的患者的一线治疗中使用奥希替尼。正在进行临床试验,以评估奥希替尼在NSCLC早期阶段中的作用,以及可能进一步降低获得性耐药性的联合疗法的安全性和有效性。
 
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