在2019年4月4日，FDA批准了帕博西尼（Palbociclib）的补充新药申请，以扩大激素受体阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌联合使用的女性的批准适应症芳香酶抑制剂或氟维司坦，包括男性。帕博西尼（Palbociclib）于2015年首次获准与来曲唑联合用于治疗绝经后女性的基于内分泌的初始雌激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌，随后于2016年与氟维司群联合用于HR阳性女性，HER2阴性晚期乳腺癌，内分泌治疗后疾病进展。目前的批准主要基于PALOMA-2和PALOMA-3试验的结果，来自电子健康记录和保险索赔的真实数据的支持。为了支持对男性患者的安全性评估，还回顾了使用帕博西尼（Palbociclib）进行的两项I期研究的数据以及来自全球安全性数据库的安全性信息。本文概述了FDA的决策和支持帕博西尼（Palbociclib）批准用于治疗HR阳性，HER2阴性晚期或MBC男性患者的数据。
　　 据估计，2019年男性新发乳腺癌病例为2,670例，占所有新诊断出的乳腺癌病例的不到1％。男性中大多数乳腺癌表达雌激素和/或孕激素受体，但很少过表达HER2或三阴性。尽管缺乏关于男性乳腺癌肿瘤的分子亚型和基因组分布的数据，但现有数据表明，男性和女性乳腺癌之间存在一些潜在的生物学差异。男性的夜光B和HER2表型比女性少得多。一项研究表明，某些体细胞突变的频率可能较低阳性/HER2阴性的女性乳腺癌中很常见。男性的预后阶段与女性的预后相当，但是男性更可能被诊断为年龄更大，疾病更严重。历史上，男性已被排除在乳腺癌临床试验之外。在缺乏针对男性乳腺癌患者的充分且对照良好的研究的安全性和有效性数据的情况下，当前的临床实践标准根据与女性相似的治疗模式来支持男性的治疗。
　　 帕博西尼（Palbociclib）是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的抑制剂。帕博西尼（Palbociclib）最初于2015年2月3日获得加速批准，可与来曲唑联合用于治疗ER阳性，HER2阴性转移性乳腺癌，作为绝经后女性的初始内分泌治疗。2016年2月19日，FDA正式批准帕博西尼（Palbociclib）与fulvestrant联合使用，用于治疗基于多中心PALOMA-3的内分泌治疗后激素受体阳性，HER2阴性MBC且疾病进展的妇女男性不合格的审判。2017年3月31日，FDA正式批准帕博西尼（Palbociclib）作为绝经后妇女的初始基于内分泌的疗法，并与基于PALOMA-2的任何芳香酶抑制剂联合使用，这是一项多中心试验，其中男性不合格。本文中关注印度仿制药的药神网介绍了FDA批准帕博西尼（Palbociclib）用于乳腺癌男性治疗的基本原理。
　　 对PALOMA-2的非计划分析反映了另外15个月的随访结果，与先前审查的初始分析相似，后者显示PFS有统计学上的显着改善[HR0.58;95％置信区间，0.46、0.72；P<0.0001]在中位随访23个月时。PALOMA-3在PFS中位数也有统计学上的显着改善，从4.6个月增至9.5个月，同时在氟维司群中添加了帕博西尼（Palbociclib）。
　　 熨斗分析最初确定了2675名男性患者。在应用了额外的数据处理步骤后，只有28例患者可供分析。在这两个队列中，基线特征没有达到很好的平衡。与内分泌队列的患者相比，帕博西尼（Palbociclib）队列的患者更年轻，更难治。
　　 帕博西尼（Palbociclib）队列的12名患者中有3名经历了真实的部分或完全缓解。帕博西尼（Palbociclib）队列中的另一名患者在进行性疾病后发生了反应，因此未被视为反应者。在内分泌队列中，有16人中有2人有反应。响应数据的持续时间有限，原因是响应者数量少且缺乏标准的计划随访。
　　 在IQVIA分析中，对于被鉴定为一线MBC患者，经帕博西尼（Palbociclib）+内分泌治疗的患者的中位处方订单持续时间估计为8.5个月和仅接受内分泌治疗的患者，估计处方处方中位数持续时间为4.3个月。在二线男性MBC患者中，在帕博西尼（Palbociclib）和fulvestrant治疗的患者中，估计的处方处方中位数持续时间为2.7个月，在fulvestrant-1.0的患者中为1.0个月治疗的患者。这些患者的人口统计学信息有限。
　　 总体而言，来自Flatiron数据库的帕博西尼（Palbociclib）队列中的12位患者中有5位经历了至少五个预先指定的感兴趣的不良事件之一：中性粒细胞减少，疲劳和口腔炎。一名患者各自经历了中性粒细胞减少和疲劳以及中性粒细胞减少和口腔炎。没有发热性中性粒细胞减少或肺栓塞的报道。
　　 在研究1001中，共有36名男性患者接受了帕博西尼（Palbociclib），其中15名接受了帕博西尼（Palbociclib）的起始剂量为每天75mg，每天100mg或每天125mg，是帕博西尼（Palbociclib）美国处方信息中当前批准的给药方案。结肠癌，恶性黑色素瘤，胰腺癌和肉瘤是这15例患者中最常见的癌症。15例患者未报告4或5级不良事件。任何级别最常报告的与治疗有关的AE为疲劳，中性粒细胞减少症，恶心和腹泻。在研究中按时间每天接受125毫克起始剂量的帕博西尼（Palbociclib）男性。有2例4级AE和1例5级AE的患者。5级AE被认为与治疗无关。
　　 在帕博西尼（Palbociclib）全球安全性数据库中，总共鉴定出362例男性乳腺癌和752例报告的不良事件。超过5％的患者报告有不良反应，包括：疲劳，中性粒细胞减少症，白细胞计数减少，恶心，腹泻，食欲降低，呕吐，乏力，贫血，嗜中性白血球数量减少，周围神经病和呼吸困难。
　　 FAERS搜索产生了23,251份报告，其中包括569份关于帕博西尼（Palbociclib）在男性中的使用的报告。对于接受帕博西尼（Palbociclib）治疗的男性和女性患者，报告的前20个MedDRA首选术语通常相似，并且与帕博西尼（Palbociclib）USPI一致。此外，对最近的PADER的回顾包括62名男性患者；总体而言，药物申办者并未发现会改变帕博西尼（Palbociclib）已知安全性的新安全性问题。文献检索检索了四项评估帕博西尼（Palbociclib）治疗多发性骨髓瘤，Rb蛋白阳性生殖细胞肿瘤，脂肪肉瘤和Rb阳性晚期实体瘤的临床研究，该研究招募了男女患者。该试验未显示男性患者与接受帕博西尼（Palbociclib）的女性患者相比观察到的毒性有任何差异。
　　 为支持FDA批准帕博西尼（Palbociclib）用于男性患者的现实世界分析结果存在许多局限性。对于熨斗分析，在应用数据处理步骤后，只有2,500名患者的初始样本中只有1％可用于分析，从而限制了对结果的解释。此外，由于样本量小，因此无法采用匹配方法来平衡基线预后因素。例如，与内分泌队列相比，帕博西尼（Palbociclib）队列中包含了更多难治性患者，因此未对队列进行直接比较，帕博西尼（Palbociclib）队列被视为单组分析。在这种情况下，尽管RWD提供了一些证据表明帕博西尼（Palbociclib）联合内分泌治疗对MBC男性具有抗肿瘤活性，但该数据并未分离出帕博西尼（Palbociclib）的作用。最终FDA依赖于在妇女的大型随机研究中证实的帕博西尼（Palbociclib）的作用隔离。
　　 IQVIA数据同样受到限制。尽管该分析提供了有关处方时间的信息，但不清楚处方顺序与常用药效度量之间的关系。而且，虽然处方单的有效期可以作为癌症人群治疗持续时间的代理，但该申请并未包含支持这种关系的信息，也没有提供推断持久处方单可以转化为更多临床改善的理由相关端点，例如OS或PFS。IQVIA数据库也不提供以前的患者治疗或肿瘤特征，因此排除了将8.5个月的处方订单持续时间纳入背景的能力。最终，FDA主要依靠建立的帕博西尼（Palbociclib）安全性来表征男性患者的安全风险。对安全性数据包的审查并未揭示男性乳腺癌患者的新安全性信号，并且一般而言，男性患者的AE资料似乎与已知的帕博西尼（Palbociclib）AE资料一致。
　　 男性乳腺癌的罕见性排除了对男性进行大规模随机试验的可能性，并且历史上已导致将男性排除在乳腺癌药物试验之外。男性乳腺癌的临床管理通常基于女性研究结果的推断。但是，支持FDA最近批准的atezolizumab，alpelisib和talazoparib的试验包括患有乳腺癌的男性和女性，并且适应症反映了这一点。FDA还根据某些乳腺癌药物的批准，从妇女的研究结果中推断出了一些证据，因为科学的理由认为，男女的有效性没有区别。这种方法通常由其他临床研究，药物作用机制和/或文献中的数据支持。最近采用这种方法的FDA批准实例包括abemaciclib作为单一疗法，曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk以及neratinib。考虑到使用帕博西尼（Palbociclib）进行内分泌治疗，并且男女之间的激素轴存在差异，因此要求提供更多的支持性数据来描述男性患者的抗肿瘤作用和安全性。
　　 生成RWE的RWD可能来自多种来源，例如EHR，医疗索赔，产品和疾病登记簿，实验室测试结果以及移动设备。RWD的回顾性检查可能提供机会，以深入了解肿瘤治疗模式，特别是对于代表性不足或未参加临床试验的人群。如帕博西尼（Palbociclib）所示，此类分析可为批准的疗法的已知安全性和有效性提供支持和/或补充信息，以帮助监管决策。此外，FDA继续讨论将RWE用作支持监管决策的主要证据的潜力，包括添加或修改适应症，例如增加新的人群或增加比较有效性或安全性信息。
　　 为了将帕博西尼（Palbociclib）的适应症扩大到男性，FDA主要依靠以前的有利发现：根据几项大型随机临床试验和支持性RWD，对女性帕博西尼（Palbociclib）进行风险评估，这些结果提供了有关帕博西尼（Palbociclib）-队列研究结果的描述性信息。治疗男性MBC患者。RWD在这种情况下的局限性强调了将男性患者纳入评估乳腺癌治疗的前瞻性研究的重要性。男性对试验的预期收益率低不排除参加乳腺癌试验的资格，因为即使是少量的男性，也可能支持扩大适应症。