CDK4/6复合物的抑制剂在肿瘤护理中的作用越来越大。临床前分析表明，CDK4/6抑制剂对腔激素受体阳性人乳腺癌细胞系具有优先活性。在临床前环境中，CDK4/6抑制作用可降低视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，从而阻止细胞生长。此外，延长的CDK4/6抑制的抗增殖作用可能触发不可逆的细胞衰老。
　　 帕博西尼（palbociclib）是可口服的，高度选择性的CDK4/6抑制剂，在HR+乳腺癌中具有重要的临床活性。加入帕博西尼（palbociclib）的内分泌治疗显著改进的无进展生存期时当加入到氟维司群，或第二线设置在与所述第一线设置单独内分泌治疗相比。根据这些数据，帕博西尼（palbociclib）已获得FDA批准，并推荐作为转移性HR+/HER2乳腺癌联合内分泌治疗的一线或二线治疗方法。单纯性中性粒细胞减少症是帕博西尼（palbociclib）最常见的治疗相关不良事件，CTCAE3/4级中性粒细胞减少症的发生率约为50％。然而，发热性中性粒是极其罕见的，反映了骨髓祖细胞。
　　 鉴于内分泌疗法使用帕博西尼（palbociclib）在HR+/HER2-转移性乳腺癌中具有显着的疗效和良好的安全性，因此有兴趣确定观察到的益处是否转化为辅助性乳腺癌。这项II期研究旨在评估在HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗中，帕博西尼（palbociclib）加内分泌治疗联合治疗的可行性和耐受性。
　　 关注印度仿制药的药神网发现，这项研究是一项前瞻性开放多中心的II期临床试验，旨在评估帕波西liblib辅助佐剂和内分泌疗法联合治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的可行性。该试验由参与癌症中心的各个机构审查委员会批准，并根据赫尔辛基宣言准则和良好临床实践的规定进行。在进行任何与研究相关的程序之前，所有患者均提供了书面知情同意书。
　　 根据设计，合格的患者患有HR+/HER2-乳腺癌，包括II期或III期表现。自辅助化疗和放疗完成至少30天后，可接受先前的辅助化疗，以解决任何相关毒性。要求患者表现出耐受辅助内分泌治疗的能力，这是由先前成功完成至少1个月的治疗而无明显不良事件决定的。允许使用AI或他莫昔芬，且此前接受辅助内分泌治疗的时间不得超过24个月，并计划至少再增加24个月。以标准剂量继续进行持续的内分泌治疗，并在每天1周的3周内以每天125mg的起始剂量添加帕博西尼（palbociclib）。在最初的3个月中，每4周评估一次患者，然后从第1年开始每8周评估一次，直到第2年每12周评估一次。每8周进行十二导联的EKG。在最初的3个月中，每2周进行一次实验室监测，然后在帕博西尼（palbociclib）治疗期间每月进行一次监测。开始新的循环需要至少1000K/μl的中性粒细胞绝对计数或不良事件严重性降至2级或更低。剂量延迟和修饰可用于与帕博西尼（palbociclib）相关的毒性反应，但不能用于内分泌治疗。第二次发生简单的3级中性粒细胞减少症，或首次出现发烧或任何4级中性粒细胞减少症的3级中性粒细胞减少症后，开始减少中性粒细胞减少症的剂量。不良事件使用CTCAEv4.0进行评分。然后从第1年开始每8周一次，从第2年开始每12周一次。每8周进行12导联的EKG。在最初的3个月中，每2周进行一次实验室监测，然后在帕博西尼（palbociclib）治疗期间每月进行一次监测。开始新的循环需要至少1000K/μl的中性粒细胞绝对计数或不良事件严重性降至2级或更低。剂量延迟和修饰可用于与帕博西尼（palbociclib）相关的毒性反应，但不能用于内分泌治疗。第二次发生简单的3级中性粒细胞减少症，或首次出现发烧/感染或任何4级中性粒细胞减少症的3级中性粒细胞减少症后，开始减少中性粒细胞减少症的剂量。不良事件使用CTCAEv4.0进行评分。然后从第1年开始每8周一次，从第2年开始每12周一次。每8周进行12导联的EKG。在最初的3个月中，每2周进行一次实验室监测，然后在帕博西尼（palbociclib）治疗期间每月进行一次监测。开始新的循环需要至少1000K/μl的中性粒细胞绝对计数或不良事件严重性降至2级或更低。剂量延迟和修饰可用于与帕博西尼（palbociclib）相关的毒性反应，但不能用于内分泌治疗。第二次发生简单的3级中性粒细胞减少症，或首次出现发烧或任何4级中性粒细胞减少症的3级中性粒细胞减少症后，开始减少中性粒细胞减少症的剂量。不良事件使用CTCAEv4.0进行评分。在最初的3个月中，每2周进行一次实验室监测，然后在帕博西尼（palbociclib）治疗期间每月进行一次监测。开始新的循环需要至少1000K/μl的中性粒细胞绝对计数或不良事件严重性降至2级或更低。剂量延迟和修饰可用于与帕博西尼（palbociclib）相关的毒性反应，但不能用于内分泌治疗。第二次发生简单的3级中性粒细胞减少症，或首次出现发烧/感染或任何4级中性粒细胞减少症的3级中性粒细胞减少症后，开始减少中性粒细胞减少症的剂量。不良事件使用CTCAEv4.0进行评分。在最初的3个月中，每2周进行一次实验室监测，然后在帕博西尼（palbociclib）治疗期间每月进行一次监测。开始新的循环需要至少1000K/μl的中性粒细胞绝对计数或不良事件严重性降至2级或更低。剂量延迟和修饰可用于与帕博西尼（palbociclib）相关的毒性反应，但不能用于内分泌治疗。第二次发生简单的3级中性粒细胞减少症，或首次出现发烧/感染或任何4级中性粒细胞减少症的3级中性粒细胞减少症后，开始减少中性粒细胞减少症的剂量。不良事件使用CTCAEv4.0进行评分。开始新的循环需要至少1000K/μl的中性粒细胞绝对计数或不良事件严重性降至2级或更低。剂量延迟和修饰可用于与帕博西尼（palbociclib）相关的毒性反应，但不能用于内分泌治疗。第二次发生简单的3级中性粒细胞减少症，或首次出现发烧/感染或任何4级中性粒细胞减少症的3级中性粒细胞减少症后，开始减少中性粒细胞减少症的剂量。不良事件使用CTCAEv4.0进行评分。开始新的循环需要至少1000K/μl的中性粒细胞绝对计数或不良事件严重性降至2级或更低。剂量延迟和修饰可用于与帕博西尼（palbociclib）相关的毒性反应，但不能用于内分泌治疗。第二次发生简单的3级中性粒细胞减少症，或首次出现发烧/感染或任何4级中性粒细胞减少症的3级中性粒细胞减少症后，开始减少中性粒细胞减少症的剂量。不良事件使用CTCAEv4.0进行评分。
　　 主要目标是评估接受内分泌治疗和帕博西尼（palbociclib）联合治疗的患者2年的治疗中止率。次要目标包括评估接受AI和他莫昔芬治疗的患者亚组的治疗终止率，以及描述帕博西尼（palbociclib）和内分泌治疗联合治疗的安全性。该研究的主要终点是从开始帕博西尼（palbociclib）到因毒性，同意撤回或其他与耐受性有关的事件而终止治疗的时间。因疾病复发，不合格或无法随访而中断治疗被认为与内分泌治疗和帕博西尼（palbociclib）的治疗无关，因此对由于这些原因而退出研究的患者进行了检查。
　　 与治疗相关的治疗中止的主要评估是对2年时中止率的里程碑式分析。根据辅助治疗中其他慢性疗法的结果以及已知的帕博西尼（palbociclib）的毒性概况，估计预计的停用率。如果与治疗相关的中止的真实发生率达到48％或更高，则联合治疗的持续时间将被认为不可行，不值得进一步研究，这是主要分析的无效假设。如果真正的与治疗相关的中断率为33.3％或更小，则样本量应选择具有足够的功效来拒绝无效假设。在单项α为二项式精确检验下=0.025，在2年时需要128位可评估受试者进行地标分析。计划总样本量为160名患者，以达到主要终点最高20％的检查率。
　　 计划进行两次临时分析，以便尽早终止徒劳行动。当80位患者开始治疗时，计划进行第一次过渡。第二次中期分析发生在最后一名患者计划完成治疗之前的18个月。对于观察到的与协议相关的中止比例，得出了停止规则，在Beta-Binomial模型下，最终分析中拒绝无效假设的预测概率≤5％。初步分析的P值未针对中期无效性分析向下调整。
　　 二次分析使用Kaplan-Meier方法，根据格林伍德公式得出的标准差的95％置信带，计算了治疗2年期间与治疗相关的停药的累积发生率。使用Cox比例风险模型下的评分检验探索与治疗相关的停药，基线患者和疾病特征之间的关联。
　　 在这项单臂II期研究中，宣布2年的帕博西尼（palbociclib）辅助治疗与辅助内分泌治疗相结合对大多数II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者是可行的。在未经审查的人群中，近80％的患者完成了1年的帕博西尼（palbociclib）辅助治疗，近70％的患者完成了2年的辅助治疗。据报道对帕博西尼（palbociclib）疗法的依从性很高。观察到的停药率低于预先确定的可行性阈值，这支持了该药物在佐剂环境中的进一步研究。
　　 基于几个原因选择了帕博西尼（palbociclib）的2年疗程，包括在一线转移性环境中观察到的2年无进展中位生存期，长期药物暴露抑制生长的临床前和新辅助观察，新出现的获益数据HR+乳腺癌的抗雌激素治疗的持续时间较长，以及需要确定辅助用药帕博西尼（palbociclib）的近期作用的全貌。在选择持续时间时，还应考虑遵守口服疗法的期望。它有很好的描述，辅助口服内分泌治疗降基本上随时间的延续的速率，与患者持续内分泌治疗超出2年。这项研究中有关预测停用率的统计假设考虑了标准内分泌疗法的实际停用率，鉴于毒性风险增加，使用帕博西尼（palbociclib）的停用率可能更高。此外，PENELOPE-B研究评估了术前全身治疗后有残留疾病的患者的佐剂帕博西尼（palbociclib），它采用了另一种较短的1年疗程。在这项研究中，中止时间与辅助内分泌治疗在可比较的时间点观察到的数据没有差异，并且有可能改善治疗的持续性，并更多地注意减少非协议规定的中止治疗。
　　 在佐剂环境中观察到的毒性反应反映了先前报道的转移性乳腺癌环境中的经验，中性粒细胞减少症并不复杂，中度疲劳和轻度脱发是帕博西尼（palbociclib）引起的最常见不良事件。内分泌相关副作用的发生率与他莫昔芬，卵巢抑制或基于AI的治疗的大型辅助试验中的文献报道一致。与在PALOMA试验中研究的转移人群相比，在该佐剂人群中未观察到新的安全信号。重要的是，尽管几乎三分之二的患者接受辅助化疗，但中性粒细胞减少症的发生率和发热性中性粒细胞减少症的发生率与未接受化疗的患者没有差异，并且与转移人群的发现一致。全等级疲劳发生率高于安慰剂对照转移性PALOMA2–3试验，并且与先前接受化疗或放疗无关。尽管可能存在观察到的疲劳的医学病因，例如亚临床甲状腺功能减退症或贫血，但疲劳可能反映出佐剂与转移性乳腺癌幸存者的生活方式和活动预期的差异。有必要对该人群的疲劳病因进行进一步的研究，并进行生活质量分析。疲劳可能反映了佐剂和转移性乳腺癌幸存者在生活方式和活动期望方面的差异。有必要对该人群的疲劳病因进行进一步的研究，并进行生活质量分析。疲劳可能反映了佐剂和转移性乳腺癌幸存者在生活方式和活动期望方面的差异。有必要对该人群的疲劳病因进行进一步的研究，并进行生活质量分析。
　　 在此经验中，许多帕博西尼（palbociclib）停药与方案规定的毒性有关，例如，尽管允许最大剂量减少，但仍持续发生3/4级中性粒细胞减少。但是，其他停药与方案治疗有关，但未指定方案。一个例子包括患者决定在未发生中性粒细胞减少症的单次发作后停止治疗，而不尝试降低剂量。在积极的研究管理过程中，注意到一些非协议规定的停药事件后，研究团队对患者和提供者进行了更多的教育和支持，以解决对方案治疗的担忧。通过这种积极的干预措施，非协议相关治疗中止的发生率下降了。
　　 经常使用延误剂量和减少剂量来管理毒性或计划进行的乳房重建手术。一半以上的患者需要减少帕博西尼的剂量，三分之一的患者需要减少两次的剂量。剂量降低的速率似乎比在转移性的帕博西尼（palbociclib）经验中观察到的速率高一些，这可能反映了佐剂和转移性人群抗癌治疗的毒性耐受性差异。这种剂量减少对帕博西尼（palbociclib）治疗的疗效的临床意义尚不清楚。回顾性分析PALOMA-3研究对转移性乳腺癌的结果表明，帕博西尼（palbociclib）剂量的减少不会影响药物的疗效。重要的是，大多数降低剂量的患者能够成功结束计划的辅助治疗过程。因此，减少剂量的使用可能是必要的工具，可在无复杂毒性的情况下继续进行帕博西尼（palbociclib）治疗，并在佐剂环境下允许长时间接触药物。
　　 这项II期研究的目的不是要研究该人群中癌症的复发率，而且尚不知道将CDK4/6抑制剂掺入标准辅助内分泌治疗是否比单独使用内分泌治疗能提高无病生存率。PALLAS的III期临床试验正在研究患有II-III期HR+/HER2-乳腺癌的患者，这些患者被随机分配接受2年的帕博西尼（palbociclib）内分泌治疗，或仅接受内分泌治疗，并且具有与该试验相似的研究程序。根据这项研究的初步发现，PALLAS进行了积极的患者和提供者教育，以减少由于耐受性问题或患者担忧而引起的药物停药，而这并非触发方案指定的治疗修改。希望在该试验中最大程度地减少不必要的患者中断方案治疗将优化成功报告疗效结果的能力。等待PALLAS试验以及其他佐剂CDK4/6抑制剂试验的结果，以确定CDK4/6抑制在佐剂中是否有未来作用HR+/HER2乳腺癌患者的环境设置。