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乳腺癌治疗和预防的分子靶标
乳腺癌治疗和预防的分子靶标

  每年全世界有100万新病例,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,占所有女性癌症的18%。在美国,乳腺癌约占诊断出的所有癌症的30%。大多数妇女在肿瘤转移时就死于乳腺癌。如果癌症仍然局限,则长期生存的可能性更大。尽管通过外科手术切除了患有明显局限性疾病的患者,但由于存在诊断时无法检测到的微转移,可能会在局部或远处复发。新的细胞毒性剂和放射治疗技术的开发,在手术后作为辅助治疗,已使复发风险降低了仅20–40%,具体取决于所使用的化学治疗剂。过去,鉴定具有明显临床益处的治疗药物是一个经验过程,通常使用细胞培养细胞毒性测定法和通常不反映复杂人类癌症综合征的动物肿瘤模型。这些非选择性方法的应用可以追溯到1950年代,包括烷化剂,蒽环类药物,抗代谢物和肿瘤抗生素,它们可通过DNA损伤,干扰DNA修复机制和破坏代谢途径杀死肿瘤细胞。最早的辅助化疗,与单药烷化剂和抗代谢药,很快就被组合疗法所取代,因为它表明,两种或多种药物的同时组合提供更好的结果。在1980年代,许多新药可用于临床评估,包括紫杉烷类,紫杉醇和多西紫杉醇。紫杉烷类是植物生物碱,可通过不依赖p53的G2/M细胞周期检查点促进微管蛋白组装并诱导肿瘤细胞凋亡。雌激素在乳腺癌中的基本功能导致他莫昔芬的发展,他莫昔芬是乳腺癌组织中雌激素受体的拮抗剂,也是第一种靶向靶点的抗癌药物。他莫昔芬作为内分泌治疗药物,可降低激素受体阳性肿瘤中癌症复发的发生率,并可以延迟或预防高危女性乳腺癌的发生。
   但是,常见的毒性反应,包括恶心,呕吐和脱发,通常是急性的,完全可逆的,因此可以耐受,与辅助治疗有关。其他疾病,例如急性白血病,则受到更多关注,但仅发生在约1%的患者中。另外,多药耐药性的出现对癌症化学疗法和内分泌疗法的成功构成了相当大的障碍。由于化学疗法对乳腺癌的治疗通常是经验性的,并且主要基于组织学肿瘤参数,并且由于缺乏特定的机理理解,因此很难从新药的成功和失败中学习。因此,目前流行的新原理旨在基于特征作用机制开发靶向选择性“智能”药物。基于肿瘤形成的研究,表皮生长因子受体家族是治疗靶标的出色实例,肿瘤形成由异常细胞增殖定义。所述EGFR是第一信号生成蛋白和原癌基因与已知的正常功能被分子克隆。它的过表达与ER状态成反比,通常在浸润性导管癌中发现,并与不良预后有关。由任一单克隆抗体或小分子酪氨酸EGFR功能的抑制激酶喹唑啉家族的抑制剂在乳腺癌细胞系的抗肿瘤作用,现在许多EGFR-特定的化合物和单克隆抗体的临床试验。
   根据关注印度仿制药的药神网观察,EGFR家族的第二个成员ERBB2,用于人类表皮生长因子受体2,在一年后被克隆并且在过去15年中已成为侵袭性最重要的癌基因之一。乳腺癌。ERBB2的扩增发生在30%的早期乳腺癌中,并且已发现ERBB2的过表达与乳腺癌患者生存率降低之间存在显着相关性。此外,ERBB2不仅是预后因素,还是对乳腺癌治疗中使用的各种治疗药物反应的预测标志物。ERBB2过表达与对内分泌治疗和化疗药物缺乏应答有关。基于发现异常ERBB2在乳腺癌中过表达的重要性,开发了针对ERBB2的单克隆抗体曲妥珠单抗。该抗体是基于基因组学的治疗剂的第一个实例,可干预具有分子特征的促进乳腺癌的机制,具有出色的临床抗肿瘤特性且具有轻度的副作用,并获得了美国食品药品监督管理局的批准1998年在美国用于治疗ERBB2过表达的乳腺癌。当与化学疗法相结合,曲妥珠单抗增加整体响应率,增加响应的持续时间,并用单独的化疗相比,大约提高25%的中位生存时间。此外,临床前实验表明,ERBB2失活可能会增强放射治疗的益处或他莫昔芬对ERBB2过表达,他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞的作用。
   ER和ERBB2依赖的有丝分裂信号都与细胞周期蛋白D1的激活增加有关,而细胞周期蛋白G1/S相变是必需的。已经在过表达野生型或致癌ERBB2的细胞系中证明了细胞周期蛋白D1的上调。这些数据以及40%的所有乳腺癌中细胞周期蛋白D1过表达的事实将细胞周期蛋白D1鉴定为肿瘤形成中的重要分子。通过与细胞周期蛋白依赖性激酶形成全酶复合物,细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白家族的其他成员调节了整个细胞周期的过渡。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,例如p21Cip1,p21Waf1和p27Kip1减弱全酶功能,并充当细胞周期进程的负调节剂。直接抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制肿瘤生长的功能的策略包括小分子抑制剂,如嘌呤衍生物和paullones。在临床试验中,对黄酮哌啶醇和星形孢菌素中的两种进行了最广泛的研究。已经注意到一些副作用,例如恶心,呕吐和腹泻。用赫赛汀治疗ERBB2阳性乳腺癌细胞系可通过干扰细胞周期进程诱导生长停滞。从机理上讲,曲妥珠单抗似乎不仅通过诱导免疫介导的反应,ERBB2的内在化和下调而起作用,而且还通过诱导细胞周期抑制剂起作用。
   除了在乳腺癌中强烈诱导有丝分裂信号外,ERBB2在某些乳腺癌对他莫昔芬的耐药性中也至关重要。ERBB2过表达更常见于ER阴性肿瘤,并且有相当多的证据表明,类固醇激素与ERBB2途径之间的“串扰”可能会影响乳腺癌的激素独立性。例如,通过heregulin-B1刺激细胞,可增强脱乙酰基酶活性,抑制组蛋白乙酰化并抑制ER转录。这些数据还表明,组蛋白乙酰化可能是治疗乳腺癌的潜在干预机制。确实,使用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂曲古抑菌素A,在ER阴性的人乳腺癌细胞中显示了ERa的转录激活,这表明有可能恢复抗雌激素肿瘤治疗的耐药性。此外,治疗乳腺癌细胞与新的组蛋白脱乙酰酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸诱导细胞周期停滞和生长抑制,伴随着细胞周期激酶抑制剂p21基因转录激活和上调WAF1。辛二酰氨基苯胺异羟肟酸的治疗潜力目前正在I期临床试验中进行评估。此外,人类乙酰酶EP300在某些上皮癌中发生突变并且表现得像经典的肿瘤抑制因子一样,这一发现证实了转录调节在人类癌症中的重要性,并表明干预策略的新领域。例如,在乳腺癌细胞系中表达DNA结合蛋白PEA3可抑制ERBB2的启动子活性,并抑制ERBB2过表达的癌细胞的细胞生长和肿瘤发展。因此,阻断ERBB2表达或其他癌症相关基因的转录阻遏物的设计提供了另一种抗癌治疗策略。除了已知的治疗策略外,最近的一些报告还指出开发用于治疗转移性乳腺癌的靶标选择性药物的新领域。例如,放射性碘治疗可能代表了另一种方法,因为超过80%的人类乳腺癌表达一种特殊形式的碘碘化钠转运蛋白,通常在健康的哺乳期乳腺中介导碘的主动转运,但在正常的乳腺上皮中不表达。
   可以靶向治疗的肿瘤存活的另一个基本过程是其对血管形成或肿瘤血管生成的依赖性。从增生到浸润性癌的组织学进展与明显的微血管结构的发展以及肿瘤中血管生成因子表达增加的复杂模式有关。毫不意外的是,已发现在血管内皮生长因子的表达与转移增加和预后不良之间存在很强的相关性。与其他癌症治疗方法相比,抑制血管生成具有几个优势。其中包括以下事实:内皮细胞在遗传上是稳定的正常细胞,因此不太可能对干预治疗产生抗药性。因此,目前正在I,II或I期评估20多种直接抑制内皮细胞增殖,阻断血管生成激活剂受体或抑制蛋白酶引起的细胞外基质分解的抗血管生成药物。三,临床试验。这些策略包括小分子抑制剂,针对VEGF或整联蛋白的单克隆抗体,以及基质金属蛋白酶的天然或合成抑制剂。激酶FLK-1/VEGFR-2,它是必不可少的一个伟大的多种肿瘤血管生成一些最令人振奋的结果的已用针对受体酪氨酸小分子抑制剂获得的。在这些Flk-1激酶抑制剂中,SU5416是用于治疗各种实体瘤的III期临床试验中最先进的药物。除FLK-1/VEGFR-2外,其他特异性较弱的激酶抑制剂会干扰成纤维细胞生长因子受体1和血小板源性生长因子受体的信号传导活性,目前正在早期临床评估中。这些抗血管生成药物防止新血管的形成,因此抑制了需要额外供血的肿瘤的进一步扩展。这意味着抗血管生成疗法可以控制肿瘤的进展,但其治愈潜力尚不明显。
   已被审查的大多数非特异性细胞毒性或靶标选择性疗法的共同点是,它们已经在进行转移和侵袭等过程,因此对晚期癌症起作用。然而,癌症发展的自然进展为预防方法提供了有力的依据,并导致在癌发生的早期考虑药物干预。通过化学预防来阻止恶变前细胞的进展的这种策略变得越来越有吸引力。本组符合条件的患者包括妇女与非典型上皮增生的活检证实诊断,小叶癌原位或导管癌原位,或罹患对侧乳腺癌的高风险患者。此外,乳腺癌易感基因的发现BRCA1和BRCA2已经定义在突变的携带者BRCA1和BRCA2作为第二组的化学预防试验的候选人的。由于雌激素是正常和增生性乳腺上皮细胞增殖的有效促进剂,因此1990年代的第一个化学预防试验使用抗雌激素他莫昔芬。在最大的研究中,美国国家外科手术辅助乳腺癌和肠项目乳腺癌预防试验中,他莫昔芬在5年内每天治疗罹患乳腺癌风险较高的妇女。结果表明,乳腺癌的发生率在统计学上显着降低了49%。尽管另外两项研究并未证实这一结果,但美国食品药品监督管理局批准了他莫昔芬作为具有高转移性乳腺癌风险的女性的化学预防药物。不幸的是,副作用取决于年龄和种族,例如中风,肺栓塞和子宫内膜癌的增加。现在,新一代的选择性雌激素受体调节剂提供化学预防的可能性,且风险大大降低。像他莫昔芬一样,雷洛昔芬降低ER阳性肿瘤的发生率,但对子宫上皮没有生长促进作用。为了确定雷洛昔芬是否具有与他莫昔芬同等的疗效,同时副作用较小,目前正在进行一项名为他莫昔芬和拉洛昔芬研究的项目。
   除选择性雌激素受体调节剂外,其他非选择性雌激素受体调节剂类药物也正在开发中,用于乳腺癌的化学预防。例如,根据一项临床前实验研究表明,维生素A的衍生物类维生素A抑制癌细胞增殖并显示出显着的抗肿瘤作用,合成类维生素A芬维A胺目前正在临床试验中。当与它们的细胞受体结合时,类维生素A调节增殖和凋亡并干扰多种信号通路,包括依赖于AP-1的通路。AP-1转录因子由Fos和Jun家族的成员组成,在响应压力和DNA损伤剂时在细胞增殖和细胞凋亡中起重要作用。由于某些乳腺癌细胞中的他莫昔芬耐药性与AP-1活性增强相关,因此类维生素A的临床应用可能对治疗激素不敏感的乳腺癌有用。非甾体类抗炎药也具有有效的抗肿瘤活性,可降低患乳腺癌的相对风险。非甾体类抗炎药的抗炎作用源于对环氧合酶COX-1和COX-2的阻断,后者催化了前列腺素生产中的关键步骤。这些生物活性脂质分子在许多癌症中过度产生,并刺激细胞增殖,运动和与肿瘤相关的血管生成。在大鼠中进行的一项乳腺癌研究提供证据,表明新的COX-2抑制剂塞来昔布对乳腺癌具有强大的化学预防活性。用非甾体抗炎药与特定的EGF受体激酶抑制剂结合治疗小鼠,可预防肠道肿瘤。由于COX,EGFR和ERBB2的水平似乎在肿瘤增殖的正反馈循环中相关联,因此抑制任一途径可能是化学预防的有用工具。因此,由于在60%的导管原位癌中发现ERBB2受体过表达,因此用赫赛汀或阻断ERBB2信号传导的小分子抑制剂进行长期治疗也可能有效地预防了肿瘤的复发。
   过去,靶标驱动的药物开发是基于针对基因产物的生物学功能及其潜在参与肿瘤发展的广泛研究。在确认其在疾病过程中的重要性后,将目标分子用于高通量化合物筛选或结合三维结构分析进行合理的药物设计。现在,随着cDNA阵列技术的进步,这一过程在研究的基因数量和数据收集速度方面得到了增强。特别是对于旨在仅针对肿瘤细胞且对正常细胞具有最小副作用的“智能药物”的开发,基因表达谱分析为研究提供了新途径。此外,cDNA阵列分析将为基于基因表达谱的肿瘤类型分类提供新的参数,这将为更有效的预后和选择最有效的治疗策略提供依据。基因表达谱分析的能力已在许多研究中得到证明。例如,乳腺肿瘤的起源和治疗敏感性非常不同,这种多样性可能是由于转录程序的变异。确实,通过cDNA阵列分析表征65个手术标本表明,乳腺肿瘤中有许多不同的基因谱表型基因表达谱分析的能力已在许多研究中得到证明。例如,乳腺肿瘤的起源和治疗敏感性非常不同,这种多样性可能是由于转录程序的变异。确实,通过cDNA阵列分析对65个手术标本进行表征表明,乳腺肿瘤之间存在许多不同的基因谱表型基因表达谱分析的能力已在许多研究中得到证明。例如,乳腺肿瘤的起源和治疗敏感性非常不同,这种多样性可能是由于转录程序的变异。确实,通过cDNA阵列分析对65个手术标本进行表征表明,乳腺肿瘤之间存在许多不同的基因谱表型。一种分级聚类方法,根据表达方式的相似性将基因分组,在其他基因簇中,鉴定出一组基因与ERBB2共同表达并位于第17号染色体的同一区域。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中,基因表达谱分析允许鉴定与患者的总体生存和对当前疗法的反应相关的独特疾病亚型。由于cDNA阵列分析的强大功能,未来将为肿瘤的病理学特征带来实质性的变化,从而更好地理解患者亚群的常见分子决定因素,这些决定因素决定了对单药或联合疗法的反应。
   随着控制细胞生长,分化,运动性和凋亡的信号传导机制的鉴定和表征,以及阐明其与恶性表型发展的相关性,癌症治疗的新时代已经开始。基于对正常和病理上受干扰的细胞信号网络的分子理解的进步,已经开发出用于治疗和预防的新的靶标选择性药物,并且正在进行许多研究以在全世界范围内研究其临床功效。结合基于单核苷酸多态性模式的基因组诊断的各个新方法,肿瘤细胞的微阵列基因表达分析以及所得数据的计算评估,这些新的治疗剂将为癌症的治疗建立新的范例。对于乳腺癌,这种新的科学和临床方法最初是在1998年引入曲妥珠单抗后建立的,但是许多新的和有希望的发展正在进行中。其中,环加氧酶抑制剂,如塞来昔布,抗细胞周期蛋白依赖性激酶,细胞周期阻滞药和多种干扰肿瘤血管生成的药物显示出特别广阔的前景,并应在未来几年内获得美国食品药品监督管理局的批准。

 
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