乳腺癌是一种高度异质性疾病，某些情况下其生长缓慢且预后良好，而其他肿瘤则表现出高度侵袭性的临床过程。在当前的常规临床实践中，乳腺癌是根据形态学特征进行分类的，肿瘤分为多种类型，包括无特殊类型的浸润性导管癌，以及大量的“特殊类型”，其中包括浸润性小叶癌，管状，粘液性，髓样和腺样囊性癌。然后根据组织学等级对乳腺癌进行进一步分类，这取决于细胞分化程度，核多态性和有丝分裂计数。肿瘤的基本病理特征与其临床行为之间存在明确的关系。因此，与诸如浸润性导管癌的其他类型的肿瘤相比，某些类型的肿瘤通常与较小的肿瘤大小和出现时的早期阶段有关，例如肾小管癌。此外，与低组织学等级的肿瘤相比，高组织学等级的肿瘤更容易出现较大的肿瘤，并与局部或远处转移有关。尽管组织病理学因素可提供重要的预后信息，但显而易见的是，肿瘤的基本生物学特征可以更准确地确定给定肿瘤的临床过程和行为。
　　 常规形态特征在一定程度上反映潜在的生物学特征。然而，应用于乳腺癌的分子技术的最新进展进一步完善根据肿瘤的基础生物学对肿瘤进行分类的能力。使用从肿瘤样品中分离出的mRNA应用于cDNA微阵列芯片来鉴定“内在基因集”，该基因集根据乳腺癌的基因表达谱将其分为亚组。采用无监督的层次聚类分析方法，根据肿瘤基因表达谱中的相似性将肿瘤样品聚类在一起，从而确定了五个主要的肿瘤组。其中包括称为Luminal A和Luminal B的雌激素受体阳性亚组，以及三个主要为ER阴性的亚组：一个以Her2和相关基因的过表达为特征，称为Her2亚型，第二个以高水平为特征通常与肌上皮或基底细胞相关的基因的表达，称为基底样肿瘤，第三组表现出变化的基因表达谱，称为正常样。这些亚组已被证明具有临床意义，与管腔和正常组相比，Her2和基底样组均显示出明显较差的结果。两种亚型均以不依赖于阶段的方式给予较差的预后，两者在表现时也都与晚期阶段相关。目前尚不清楚为什么这些肿瘤亚型表现出更多的攻击行为，这是相当可观的研究领域，但是它已经表明，Her2和基底细胞样肿瘤都含有干细胞样细胞更大比例，如ALDH阳性和CD44 + / CD24-表型所示，这可能有助于他们的临床行为。炎性乳腺癌是临床和生物学上不同的实体，其特征是真皮淋巴通道中存在肿瘤栓子，并表现为全身性乳房压痛。 IBC经常出现在晚期，大多数患者在诊断时有腋窝淋巴结受累，多达35％的患者出现远处转移。这可能部分与与Her2的关联有关，因为高达50％的IBC过表达Her2，而在非IBC乳腺癌中则高达约20％。然而，中型散货箱显示出其他可能影响其行为的独特生物学特征。它们具有高度的血管生成和血管浸润性，表现出高水平的促血管生成因子表达，可能有助于早期转移性扩散。全基因组表达谱分析的目的既是鉴定可区分IBC与非IBC的基因特征，又可能有助于阐明其攻击行为的生物学机制。结果表明，IBC强烈过量表达与基底样表型，血管相关基因和免疫相关基因相关的基因。已知在IBC中许多上调的基因与细胞迁移和侵袭有关，例如整联蛋白B4和VASP，而其他基因在血管生成中起作用，包括编码缺氧诱导因子1B亚基的ARNT。 。还表明IBC具有与增殖相关的基因的高水平表达。在IBC中发现许多与血管生成和侵袭的负调控有关的基因被下调，有趣的是，一些被下调的基因位于5q11-14，该位点经常表现出基底样杂合性丧失肿瘤。
　　 人们对可能影响乳腺癌行为的另一类调节分子家族有了越来越多的了解：microRNA。MiRNA是小的非编码RNA基因产物，可在转录后水平上调节基因，从而影响目标RNA的稳定性或翻译效率。根据靶基因的不同，miRNA可以通过抑制肿瘤抑制因子的表达来充当癌基因，也可以通过抑制癌基因的表达来充当肿瘤抑制因子。实际上一个miRNA能够下调数百个靶基因，因此改变单个miRNA的表达可能是控制肿瘤行为的非常有效的手段。miRNA的几个研究已经确定上调HSA-MIR-21在乳腺癌，现这与在呈现高级阶段显著相关联，随着阶段III例79.7％显示出高的电平miR-21与I期和II期的47％相比。此外，miR-21水平升高与乳腺癌总体生存率低有关。miR-21的靶基因包括RAB6A，它是RAS癌基因家族的成员。TGFB诱导的蛋白；TGFB受体II；Bcl2和凋亡相关基因编程的细胞死亡4。miR-21还显示出，以调节PTEN，已建立的肿瘤抑制基因，该基因在乳腺癌频繁下调，所以这可能是由其中的miR-21发挥其致癌作用的机制之一。在模型系统中已经证明了miR-21在控制肿瘤进展中的直接作用，其中敲低MCF-7乳腺癌细胞中的miR-21导致凋亡增加和细胞增殖减少，在MDA MB 231细胞中，MiR-21敲低至少部分地通过上调PCD4和maspin介导，从而减少了侵袭并减少了肺转移。这些研究证明肿瘤的潜在生物学特性如何影响行为，并可以确定表现阶段。
　　 已经证实许多趋化因子特别是CCL2和CCL5在乳腺癌进展中起作用。CCL2和CCL5在许多乳腺癌中都被肿瘤细胞自身或宿主微环境种群上调。成纤维细胞，顾名思义，它们刺激单核细胞和T细胞迁移到肿瘤部位。肿瘤中CCL2和CCL5蛋白的水平升高，在研究中，这些趋化因子的血清水平升高与乳腺癌疾病的晚期密切相关。现已公认，高水平的肿瘤相关巨噬细胞与乳腺癌的不良预后相关，并且已经表明，趋化因子的高水平与不良预后之间的关系是通过将TAM募集到体内而介导的。肿瘤微环境，然后释放多种肿瘤促进因子，包括细胞因子，生长因子和基质降解蛋白。此外，特别是CCL2已显示出通过TAM募集以及直接作用于内皮细胞均具有强大的血管生成活性。动物模型还表明，这些趋化因子在转移扩散位点的诱导有助于促进转移生长的微环境生态位的发展。乳腺癌细胞系MDA MB 231个通向CCL2诱导成骨细胞刺激破骨细胞的骨基质的活化和退化。最近的研究已经表明，CCL2促进乳腺癌转移到肺和骨通过与器官特异性间质细胞及其受体CCR2相互作用。用功能阻断中和抗体靶向CCL2可显着减少肺和骨转移，进一步支持该趋化因子在转移过程中的作用。因此，很明显，除了肿瘤细胞的基本生物学特性外，与宿主微环境相互作用的性质也可以对肿瘤的进展和肿瘤的分期产生深远的影响。遗传因素可能决定不同个体中这些相互作用的相对重要性并因此影响疾病进展速度的可能性将在下面进一步讨论。
　　 尽管在许多乳腺癌中都有家族性成分，但显性基因突变仅占乳腺癌的一小部分。其中，BRCA1和BRCA2中的突变是最常见的。近年来，与BRCA1突变相关的乳腺癌尤其具有特征表型，经常表现出基底样亚组的特征。如已经讨论过的，基底样肿瘤被认为是侵袭性肿瘤亚型，经常出现在晚期肿瘤阶段，这可能是BRCA1突变携带者中出现的许多乳腺癌表现出侵袭性和晚期阶段的基础。另一个罕见的但具有侵略性的肿瘤亚型是发生在Li-Fraumeni综合征中的乳腺癌，其特征是种系TP53突变。通常，此类肿瘤发生在非常年轻的女性中，最近的一项研究表明，种系TP53突变可沿非常特定的途径促进致癌性发展，从而使所得的乳腺癌经常呈ER和PR阳性，但也表现出Her2扩增。这种表型可能是此类患者特征性的攻击行为和晚期表现的基础。人们认为，致癌基因和抑癌基因中的关键基因突变会推动肿瘤的发展，但人们越来越了解到，更细微的遗传变异可能会影响乳腺癌的风险和疾病的异质性。单核苷酸多态性是DNA序列的变异，尽管许多似乎功能上沉默，但某些确实影响基因表达或蛋白质功能的水平。
　　 在乳腺癌中，该疾病与特定SNP之间的最显着关联是在2009年报道的，当时显示五个SNP可显着提高个体患乳腺癌的风险。尽管已经报道了SNPs如何影响个体乳腺癌的行为，但是人们已经关注较少，尽管已经报道几个相关基因家族的序列变异，包括趋化因子，基质降解酶和生长因子。建议这些基因变异可以解释乳腺癌的异质性行为，这解释了个体之间行为的差异。已经讨论了CCL2过表达与晚期乳腺癌的关系。遗传变异通常发生在趋化因子基因的调控区域，并可能影响其转录活性。与此相符的是，在CCL2的启动子区域已描述了SNP，尽管在乳腺癌患者和对照人群之间未观察到等位基因频率的差异，但-2518 A / G SNP之间存在很强的相关性，从而导致与没有转移的患者相比，转移患者的转录活性升高。另一个表现出共同的，功能相关的遗传变异的重要基因家族是基质金属蛋白酶家族。MMP活性与肿瘤侵袭和扩散的多个阶段有关，并且某些MMP的启动子区域中的SNP导致转录活性增强和蛋白酶水平升高。在乳腺癌中，MMP-1和MMP-9中的高表达SNP已显示与晚期肿瘤分期相关。尽管主要促进肿瘤发展，但某些MMP正逐渐成为肿瘤抑制因子，在乳腺癌细胞中MMP-8的表达增加已显示出抑制肿瘤转移行为的作用。MMP家族迄今无法识别的功能多样性可能解释了早期临床试验中缺乏广谱MMP抑制剂的成功。最近显示，降低MMP-8表达水平的MMP-8基因中的SNP与乳腺癌患者中乳腺癌转移的增加有关。
　　 这些临床研究强烈表明，固有宿主因素可以影响乳腺癌的行为方式，但不能直接解决此类遗传变异的相对影响或涉及的潜在机制。使用动物模型进行的研究为阐明这些因素做出了重要贡献。已描述成纤维细胞生长因子受体4中功能相关的SNP，其中在受体的跨膜区中，密码子388中存在核苷酸变化，将甘氨酸转化为精氨酸，这被认为会改变受体的调节和稳定性，从而导致活动增强。FGFR4 Arg388 SNP与晚期乳腺癌相关，约有31例与32无关临床研究。在两种乳腺癌小鼠模型中已很好地证明这种变异的功能后果以及这些矛盾报道的潜在原因。该小组产生FGFR4Arg388敲入小鼠，并将其与两种小鼠乳腺癌模型：WAP-TGFα和MMTV-PyMT模型杂交。他们表明FGFR4Arg388在WAP-TGFα模型中促进乳腺癌的进展，但在MMTV-PyMT模型中却没有，并继续证明该变异等位基因的促肿瘤作用取决于肿瘤的致癌背景，仅促进迁移。在EGFR过度表达的肿瘤细胞中的表达。这强调了肿瘤生物学特征和宿主遗传背景之间复杂的相互作用，但也令人信服地证明了这种遗传变异对疾病行为异质性的重要贡献。一再被诊断为乳腺癌的年轻人被认为是不利的危险因素，大多数研究表明，患有乳腺癌的年轻妇女的生存期较差。年轻女性呈现与更晚期疾病，具有比老年妇女和更频繁地存在淋巴结阳性肿瘤较大。尽管这可能部分归因于出现时间延迟或乳房X线照片密度增加对诊断的影响，但也有令人信服的证据表明年轻女性的生物侵袭性肿瘤更大。一些研究表明，随着年龄的下降，预后逐渐恶化。但是，最近的一项分析表明，不同预后的主要阈值是45岁，<30岁，30-34岁和35-39岁的女性的生存率没有显着差异。显然，那些由于种系遗传异常而产生的肿瘤将聚集到这个较年轻的年龄组中，并且，正如已经讨论的那样，这些肿瘤与更具攻击性的表型有关。然而，即使在年轻患者中，这也是少数病例，但是在非遗传性年轻乳腺癌病例中似乎仍存在生物学差异。但不是所有研究报告年轻患者中ER阴性肿瘤的发生率更高。最近对45岁以下女性与61岁以上女性发生的乳腺癌进行全基因组分析，发现一组367个基因在两组之间存在显着差异。在年轻女性中，乳腺癌特有的基因包括那些涉及免疫功能，缺氧，BRCA1途径，凋亡和许多致癌信号传导途径的基因，包括AKT，PTEN和MAP激酶。年轻女性中的肿瘤也更有可能是Her2阳性和过表达的EGFR。这些发现对于年轻女性的治疗选择具有重要意义，因为它们暗示在这些侵袭性肿瘤中发生明显的遗传畸变，并且许多提供了新的治疗靶标。
　　 可能导致年轻女性乳腺癌的诊断更晚期和更差预后的另一个因素与生殖因素有关。人们普遍认为，足月妊娠具有预防乳腺癌的作用，这被认为是妊娠后乳房组织分化过程的结果。然而，在分娩后的几年中，乳腺癌的风险会短暂增加，在此期间些研究表明，妇女的预后明显较差，并且患上晚期疾病。其他研究表明，在诊断时校正年龄和阶段后，与妊娠有关的乳腺癌并不是生存的不良预后因素。因此，尽管是PABC更可能是类固醇受体阴性和更高等级; 与预后不良相关的特征，PABC本身可能不是不良预后因素。据推测，与近期妊娠相关的乳腺癌预后较差可能与暴露于内源性类固醇激素有关，内源性类固醇激素可能促进肿瘤生长，并与诱导肿瘤的发生有关。然而，在怀孕2年内出现的乳腺癌更有可能是ER阴性。这似乎是违反直觉的，尽管与荷尔蒙暴露的关系可以通过发现ER阴性乳腺癌更可能是催乳素受体阳性的发现来解释。催乳素已被证明与乳腺癌的发生和发展有关，因此，怀孕期间催乳素水平的升高可能与该组乳腺癌的发生和快速发展有关。如上所述，新近怀孕的妇女预后较差可能会与患者的年龄混淆，因为青年本身会降低生存率。但是，在一项研究中，即使在较高年龄组中，在怀孕2至6年内被诊断出的女性中，晚期疾病的比例也最高。此外，在较年轻的年龄组中，与年龄相匹配的未生育妇女相比，最近怀孕的妇女中晚期疾病的发生率更高，这表明仅对年轻年龄的影响加重。其他复合因素包括由于这种情况下的成像困难而导致的孕妇或新近孕妇的诊断延迟，但是据认为，这不能完全说明怀孕后2-6年之内晚期疾病的高比例。
　　 在较富裕的国家和社会经济地位较高的妇女中，乳腺癌的发病率较高，但在较低社会经济地位的妇女中和较不富裕国家的乳腺癌的死亡率较高。社会经济剥夺对乳腺癌预后的影响可能仍然是了解疾病行为方面最具争议性和最复杂的领域之一。SED可能导致较差结果的原因有很多：获得和接受适当的保健和治疗；合并症 肿瘤生物学和演讲阶段。几项基于人群的大型研究发现，生活在更贫困地区的患者在诊断时明显更有可能罹患III或IV期乳腺癌，尽管其他研究不支持这一点。陈述时分期不同的可能原因包括以后的陈述和乳房X线照片筛查的吸收率较低，尽管另一项大型研究表明，排除在富有和被剥夺女性中筛查出的病例对女性没有影响。这两个患者群体之间的差异。贫困地区的妇女仍然患有晚期疾病，而且病情恶化。单凭生物学因素无法解释死亡率的差异，导致差异的真正原因尚不清楚，但肯定需要解决。解释乳腺癌表现的社会经济地位和阶段差异的一种论据是乳腺癌筛查计划的采用差异。普遍接受的是，定期进行乳房X线乳腺筛查对人群的影响可显着降低乳腺癌的死亡率，而未参加乳腺筛查的妇女罹患晚期乳腺癌的可能性更高。已经证明，社会经济地位较低的妇女参加乳房筛查计划的可能性大大降低少数族裔群体也是如此，这将在本评论的后面进行讨论。显然，在获得医疗保健和筛查计划存在明显差异的国家中，乳腺癌和其他肿瘤的发病阶段可能会受到影响。
　　 影响演讲阶段的一个重要因素是种族。不同种族妇女之间在临床模式以及乳腺癌生物学上似乎存在明显差异。某些人群缺乏公开的数据，但是有大量的研究比较，尤其是非洲裔美国妇女和美国白人妇女。非裔美国人妇女的乳腺癌发病率低于美国白人妇女，而按年龄调整的乳腺癌死亡率则更高。美国黑人和非洲黑人妇女表现出疾病的更晚期和更年轻的年龄。此相反，但是，从关注印度仿制药的药神网集团的一项研究表明，虽然英国黑人妇女提出比白人英国妇女显著年轻，有在两个组之间呈现在舞台没有什么区别。在这项研究中，这两组人在社会经济上是匹配的，并且能够获得相同水平的医疗保健，而没有诸如健康保险之类的混杂因素，这在非裔美国人的研究中已经注意到。关注印度仿制药的药神网的研究表明，英国黑人和英国白人患者的总体生存率没有差异，除了那些肿瘤较小的妇女中，黑人英国妇女死于疾病的可能性是其两倍以上。因此，在黑人英国人和非裔美国人妇女中，这种疾病似乎存在生物学差异。基因表达谱分析表明，在年轻的非洲裔美国妇女中，基底样亚组的频率较高。该表型的预后较差，在BRCA1突变的乳腺癌中也普遍存在，尽管没有迹象表明有害的BRCA1突变在黑人女性中更为常见。英裔黑人和非裔美国人人群之间突出的差异可能归因于潜在的遗传差异，但也可能反映了两种医疗体系之间的差异。与白人白人相比，非裔美国人和其他非白人妇女不太可能使用乳房筛查程序，并且在美国已经做出了巨大的努力来解决这个问题。有趣的是，这项大型研究还显示，即使考虑了先前的乳房X线筛查，亚裔和美洲原住民妇女的晚期肿瘤发生率也显着降低，而非洲裔美国妇女则最有可能患有晚期疾病。尽管没有调整社会经济地位。一些研究观察了乳腺癌的种族差异和乳房X线筛查干预的影响，看来，即使在妇女相似筛查历史非裔美国人仍然存在更先进的肿瘤比白人，因此增加乳腺筛查摄取可能不是全部答案。不同种族之间对乳腺癌和健康的态度和信念可能有很大差异。在非裔美国人社区的宗教和文化信仰可能使其不太可能，一个女人会及时求医用新的乳房症状或体征，出席邀请乳腺筛查方案，甚至接受治疗的立场协议，与白人相比，所有这些都可能有助于陈述阶段和观察到的结果。在特定的“高风险”社区中改善健康教育计划和乳腺癌焦点小组可能有助于鼓励更早就诊，并随后改善结果。即使针对这些社会和医疗因素进行了调整，这些不同人群所产生的乳腺癌生物学差异是否仍会在晚期出现并导致不良预后尚待观察。
　　 乳腺癌是一种高度异质性疾病，但是显着影响预后的因素之一是就诊阶段。晚期乳腺癌的表现可能是各种病理生物学和流行病学因素的结果。显然，某些生物学上的乳腺癌亚型更可能出现在晚期，对患者的预后较差。已发现各种因素可导致这些亚型中的更具侵略性的疾病，例如在IBC中血管生成因子的高表达和参与细胞迁移和侵袭的基因上调，而种系BRCA1突变患者中出现的乳腺癌经常表现出一种基底样表型，因此具有侵略性。尽管有这些观察结果，但对这些更具侵略性的乳腺癌亚组的生物学机制知之甚少。除了疾病的生物学特征外，重要的是要认识到少数族裔群体之间的文化差异，社区内部和社区之间的社会经济地位差异以及取决于个人喜好或文化影响的生殖方式都会影响表现的后期。这些差异在社会经济地位较低的患者和少数族裔人群中对乳腺筛查的吸收较差很明显，这很可能是导致就诊晚期的重要因素。尽管文化因素影响着不同种族的表现形式，但越来越多的证据表明，存在潜在的生物学差异影响不同种族的疾病表型，并可能进一步促进表现阶段。由于较高的乳房X光检查密度或怀孕期间对乳房组织的激素影响的复杂性等因素造成的解释困难，年轻患者的成像效果有限，可能会延误诊断，导致该年龄组的出现较晚。理解和解决影响疾病表现的这些不同因素是开发有效的诊断和治疗策略以改善临床结果的关键。