乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界女性死于癌症的主要原因。大约5％至10％的乳腺癌病例是遗传性的，并且高达25％的遗传性乳腺癌与特定基因的种系突变有关。研究最多的基因是BRCA1和BRCA2，它们的高渗透性突变与遗传性乳腺癌/卵巢癌综合症有关，这是常染色体显性遗传的特征，易使妇女患上乳腺癌和卵巢癌。具有BRCA突变的女性终生患乳腺癌的风险和卵巢癌分别为45％至75％和18％至40％。与散发性乳腺癌相比，与BRCA相关的乳腺癌的特征在于更具侵略性的表型，与BRCA1相关的乳腺癌更常见为高级别和三阴性，而与BRCA2相关的乳腺癌平均具有更高的组织学等级。因此已经假设与散发性乳腺癌相比，与BRCA相关的乳腺癌的预后不同。然而有关BRCA的预后作用的临床发现突变状态是有争议的。与对照组相比，很少有研究报告BRCA相关乳腺癌患者的生存结果更好而其他研究报告预后更差或没有差异。这种争议部分是由于许多研究中样本量相对较小，因为BRCA1/2突变携带者在乳腺癌人群中很少见。对于肿瘤科医生来说，重要的是要知道BRCA突变状态是否是可用于危险分层的可靠预后因素，并因此在遗传性疾病的治疗中加以考虑乳腺癌病例。本研究的目的是系统地回顾和荟萃分析有关影响的现有证据BRCA多胚系突变生存的患者预后乳腺癌作为一个整体，在感兴趣的特定亚群，包括三阴性乳腺癌，具有Ashkenazi犹太血统的人以及I–III期疾病的患者。
　　 文献检索，研究设计和数据分析均遵循PRISMA指南。该研究不需要伦理学批准，因为该研究不涉及患者。PICOS工作表用于识别荟萃分析的主要问题并定义搜索策略的目标检查表来评估荟萃分析中所包括研究的质量；对于每项研究，均基于研究满足的建议数量计算质量得分，为每项满足的建议分配1分。我们使用PubMed数据库搜索直到2016年8月为止发表的文章，这些文章评估BRCA突变状态对乳腺癌预后的影响。为此，使用以下搜索字符串“BRCA*AND乳腺癌生存率”。此外，筛选所有原始文章的参考文献以及针对该主题的评论文章中引用的文献，以最大程度地确定所有相关文章。2个关键的纳入标准如下：该研究比较罹患乳腺癌的BRCA阳性女性和偶发性/BRCA女性的生存率阴性乳腺癌；该文章将生存结果报告为危险比或Kaplan–Meier生存曲线。合格记录的筛选和纳入荟萃分析的文章的选择由2位审阅者独立进行。通过讨论和共识解决了分歧。
　　 荟萃分析的终点是总生存期，乳腺癌特异性生存期，无复发生存期和远处无转移生存期。对于每个纳入的研究，我们检索以下信息：遗传测试的类型，用于进行遗传测试的生物样本的类型，BRCA阳性患者的数量，参考组患者的数量，研究组和参考组患者的中位年龄，阿什肯纳兹犹太血统，三阴性亚型，乳腺癌，HR及其95％置信区间，多变量分析中考虑的因素BRCA1突变患者；在BRCA2突变的患者中；在BRCA1/2突变的患者中。在后一种分析中，考虑到来自BRCA1研究，BRCA2研究和BRCA1/2研究的数据来计算HR。散发性乳腺癌患者或经BRCA突变测试的阴性患者为参考组。HR>1表示实验组的预后较差。研究之间的异质性通过I平方统计进行量化。为了调查潜在的异质性来源，进行以下预先指定的亚组分析：首先我们将分析重点放在所有对照患者均为BRCA检测阴性的研究上；其次，对包括但不包括远处转移性疾病的患者进行单独的研究分析；第三，专注于仅包括三阴性乳腺癌患者的研究。第四，我们研究BRCA突变状态在乳腺癌中的作用Ashkenazi犹太血统的患者，因为这是BRCA突变患病率较高的人群。最后，使用混合效应元回归研究研究之间的异质性是否与研究质量相关，这是REMARK清单和研究出版年的排名得分；两者均被视为元回归中的连续协变量。从文章中提取人力资源和95％CI。当未报告时，按照分级步骤，从Kaplan–Meier生存曲线推断出它们。如果单变量和多变量分析均可用，则应考虑后者的HR。但是，可以使用根据单变量和多变量分析进行的汇总估计和异质性分析。通过漏斗形图对称性的视觉评估来评估较小的研究效果，并使用Egger检验进行正式研究。仅当至少有10个研究可用时才进行测试。除Egger检验外，显着性水平设置为5％，由于表征该测试的能力较低，因此选择10％显着性水平。
　　 使用上述搜索策略，从PUBMED数据库中标识1330条记录。从评论文章中检索了另外三个记录。排除两篇重复的文章，有1331条记录需要筛选。摘要阅读后，检索82篇文章进行全文评估，结果得出60篇文章符合所有纳入标准，并代表以下定性和定量分析的数据源是BRCA突变携带者。参与研究的BRCA携带者的中位数为39.5。所有研究中的研究数量，根据基因和终点的BRCA携带者和对照组患者的数量，其中对整个人群进行了BRCA突变测试。涉及21,977名患者的四十二个研究在整个研究人群中进行了基因测试，从而可以比较BRCA携带者与真正的BRCA阴性受试者。六项研究针对三阴性患者，12项针对Ashkenazi犹太妇女。关于乳腺癌分期，有28个研究排除了IV期，其中25个包括了IV期，还有2个专注于转移性疾病。但是，有5个研究未报告此信息。在29个研究中使用血液样本进行了基因测试，在13个研究中使用了福尔马林块提取的DNA进行了基因测试，或在4个研究中使用了两者进行遗传测试。但是14个研究中未指定此信息。对OS的荟萃分析包括27项研究。在17个研究中，对整个样本进行了基因测试。分析显示与对照组相比，BRCA1携带者死亡的风险显着更高。当分析仅限于仅接受测试的患者以及不包括IV期的研究时，这一结果得到了证实。在所有情况下研究之间的异质性是中等到低的。
　　 BCSS，RFS和DMFS的荟萃分析分别包括16、6和11个研究。在这些临床结果中，BRCA1突变携带者与对照组之间没有发现差异。总体而言，RFS和DMFS的异质性很高，并且仅限于所有受测患者分析的研究。有趣的是，当排除包括IV期病例在内的研究时，BRCA1病例死于乳腺癌的风险明显高于对照组。OS研究的REMARK平均得分为15，BCSS研究的REMARK平均得分为16，RFS研究的REMARK平均得分为14.5，DMFS研究的REMARK得分为17.5。荟萃回归分析未显示REMARK评分与所有考虑的生存结局之间以及出版年份与BRCA1对生存的影响之间没有任何关联，但DMFS除外，BRCA2携带者的BCSS与对照组相比较差。，观察到的异质性较低。在BRCA2突变携带者与OS，RFS或DMFS的对照组之间未发现差异。很少有BRCA2研究排除IV期乳腺癌。OS研究的平均REMARK得分为15.6，BCSS研究的平均REMARK得分为16.3，RFS研究的平均REMARK得分为13.6，DMFS研究的平均REMARK得分为18.3。荟萃回归分析未显示REMARK评分与所有考虑的生存结果之间以及出版年份与BRCA2对生存的影响之间没有任何关联。
　　 为了减少由于严格的纳入标准而导致的潜在偏见，关于印度仿制药的药神网进行荟萃分析，该分析考虑BRCA1研究，BRCA2研究的数据以及汇集BRCA1和BRCA2携带者的研究。BRCA携带者与更差的OS和BCSS。当分析仅限于仅包括接受测试的患者的研究时，这些结果也得到了证实以及不包括IV期的研究。BRCA携带者的RFS和DMFS与对照组无显着差异。荟萃回归分析未显示REMARK得分或所考虑生存结果的发表年份之间有任何关联。六项研究针对三阴性患者：这6项研究中有4项评估了BRCA1突变状态的预后作用，还有2项研究研究BRCA1/2突变状态的预后作用。在所有6项研究中，基因测试均提供给整个研究人群。BRCA1突变携带者的BCSS和DMFS与BRCA1阴性三阴性乳腺癌患者的BCSS和DMFS无差异。BRCA1/2携带者的OS比BRCA阴性三阴性乳腺癌患者更好，但只有2个研究。BRCA携带者和BRCA阴性乳腺癌病例之间的复发风险没有统计学差异。十二项研究的重点是阿什肯纳齐犹太妇女。其中，有9项研究评估了BRCA1突变状态的预后作用，3评估BRCA2的预后作用，3评估BRCA1/2的预后作用。考虑到所有研究得出的数据，BRCA突变携带者显示出OS恶化的趋势和乳腺癌死亡风险更高。且远处转移，高于对照组。
　　 在包括至少10项研究的9项荟萃分析中，我们没有发现发表偏倚的证据。唯一的例外是对27项研究进行了荟萃分析，这些研究调查BRCA1突变状态与总体生存之间的关系，我们发现一些证据表明小型研究更有可能产生更大的影响。BRCA生殖系突变状态在乳腺癌患者中的预后作用尚不清楚。在本次荟萃分析中，我们收集并分析该研究领域迄今报道的最大系列患者。对现有证据的荟萃分析支持了四个主要结论：BRCA1携带者的OS比散发性/BRCA阴性乳腺癌病例差。在早期乳腺癌女性中，BRCA1携带者的OS和BCSS比散发性/BRCA阴性乳腺癌病例差；BRCA2携带者的BCSS比零星/BRCA阴性者差乳腺癌病例；在Ashkenazi犹太乳腺癌患者中，与散发性/BRCA阴性女性相比，BRCA突变携带者死于乳腺癌和远处转移的风险更高。本分析是基于来自多个受试者的数据，这些数据高于之前3项荟萃分析中使用的数据。此外，与以前的荟萃分析相比，本研究为读者提供BRCA突变状态与乳腺癌预后之间关联的更全面分析。首先，我们分别考虑4种临床结局，以研究BRCA突变状态与所有预后结局之间的关系：任何原因导致的死亡风险，乳腺癌导致的死亡，任何复发和远处转移的发生。仅由1以前进行这种分析的荟萃分析，而其他2荟萃分析评价仅OS和RFS。其次，进行4次预先指定的亚组分析，从未进行过报道。尤其认为该分析仅针对整个人群均进行BRCA突变测试的研究，这使我们能够更好，更清晰地定义乳腺癌女性的BRCA突变状态与结果之间的关系，因为实验组将BRCA运营商与真实的BRCA进行了比较-阴性患者。
　　 我们发现BRCA1突变携带者的死亡风险比BRCA1阴性/零星病例高30％，这证实了之前2项荟萃分析研究的结果[27,28]，尽管我们的荟萃分析包括更多研究。值得注意的是，发现当排除散发性乳腺癌病例的研究时，BRCA1与OS之间的关联更强，从而消除了错误分类偏倚。此外，BRCA1之间的关联排除IV期疾病的研究的OS比包括IV期疾病的研究的OS强。关于BCSS，没有发现BRCA1与乳腺癌死亡风险之间存在统计学上的显着相关性，在整个研究中均具有中等程度的异质性。有趣的是，发现异质性至少可以通过研究设计来部分解释：实际上，在包括IV期疾病患者的8项研究中，未观察到BRCA1与BCSS之间存在关联的证据，而在在8项研究中，不包括患有IV型疾病的患者，发现BRCA1与乳腺癌死亡风险增加45％相关。因此发现表明，未来的前瞻性研究旨在确定BRCA1突变状态对乳腺癌结局的作用，应排除IV期乳腺癌患者，并为整个研究人群提供基因检测，以便比较BRCA携带者和测试BRCA阴性病例。关于BRCA2，我们未发现BRCA2突变状态与OS之间存在显着关联，这与以前的荟萃分析的结果一致。]然而，我们证明BRCA2突变与BCSS恶化之间的显着相关性，在排除散发性乳腺癌病例的研究之后，这一发现甚至更为明显。评估BRCA2和BCSS之间的关联，并得出结论认为BRCA2与对照组相比，BCSS较差，但该分析仅包括2项研究，根据作者制定的评分系统被判定为高质量研究，而没有证明研究的质量是效果修改器。使用REMARK清单评估了研究质量，REMARK清单是一种公认的工具，用于定义评估肿瘤标志物的研究质量。在分析BRCA2和BCSS之间的关联时，所考虑的10项研究的REMARK得分很高，平均得分为16.3分。此外没有发现任何证据表明这种关联取决于REMARK得分。因此，认为我们的荟萃分析与范登布罗克的荟萃分析仅考虑的2项研究相比，10项研究中的BRCA状况与预后之间的关系更可靠。
　　 随着全面覆盖的BRCA基因突变在预后的作用这一主题的目的是乳腺癌患者，我们也报道了分析评价，从数据的组合得出的结果BRCA1-studies，BRCA2-studies和BRCA1/2研究。但是，考虑到乳腺癌在BRCA1和BRCA2携带者中具有不同的特征，并考虑到BRCA1和BRCA2突变的不同预后作用-研究单独进行，我们建议将来的研究应将BRCA1与BRCA2携带者区分开。此外，仍然没有回答的重要问题是BRCA1携带者与BRCA2携带者的乳腺癌预后是否不同，这值得进一步研究。我们工作的另一个新颖有趣的结果来自对三阴性乳腺癌女性和Ashkenazi犹太血统的女性进行的荟萃分析，这两个人群极有可能成为BRCA携带者。关于对三阴性乳腺癌女性的分析，发现BRCA突变的存在与更好的OS相关。但是，该信息仅来自2项研究的数据，其中将BRCA1/2携带者与非携带者女性进行比较，这表明需要对该患者亚组进行更多研究。相反，足够多的研究评估BRCA的预后作用与散发性/BRCA阴性病例相比，Ashkenazi犹太妇女发生突变，表明死于乳腺癌以及BRCA携带者远处转移的风险更高。
　　 尽管许多研究已使用多变量分析来调整诊断，肿瘤分期，雌激素受体状态和其他临床因素的年龄，但我们的荟萃分析仍然发现，BRCA突变携带者的生存结果比非携带者要差。已知的临床和病理因素可能无法完全表征乳腺癌在突变携带者中的侵略性。这也有可能是其他原因死亡，尤其是卵巢癌，占减少的OS，尤其是对于BRCA1携带者，因为卵巢癌的危险性为更高的BRCA1比BRCA2突变携带者。关于临床和病理因素对BRCA携带者生存的影响，评估了激素受体，诊断年龄和BRCA1或BRCA2突变患者的生存之间的相互作用。这些作者鉴定雌激素受体状态和OS之间唯一的逆关联BRCA1携带者，结论是雌激素受体的表达是一个调节剂预后中BRCA1携带者。需要进一步的研究来评估激素受体状态在BRCA携带者中的作用。本荟萃分析中所包括的研究质量为中等到高，BRCA1研究的REMARK得分在9到19之间，BRCA2研究的REMARK得分在14到19之间。但是，承认我们的荟萃分析存在一些局限性。首先，所有研究都是回顾性的，这增加了选择偏见的风险。其次，为了消除混淆因素，当报告单变量和多变量HR时，我们使用调整后的HR。但是，对于仅报告单变量分析的研究，则考虑未经调整的心率。第三，大多数研究未报告与BRCA相关的重要治疗信息突变携带者，例如预防性操作和可能影响这些患者生存结果的第二种癌症的诊断。第四，尽管进行详尽的文献搜索，但我们可能忽略一个或多个有关此主题的出版物；但是，在荟萃分析中未发现发表偏倚。关于BRCA1/2突变在乳腺癌患者中的预后价值的争议通常与单个现有研究的样本量小有关，这一事实表明，在60项合格研究中，有超过一半的研究包括少于40例携带者。我们的工作克服了这一局限性，并允许我们建议BRCA1和BRCA2突变状态对早期乳腺癌具有重要的预后价值，这有助于对具有携带BRCA种系突变高风险的患者进行BRCA突变测试，以便更好地确定预后这些患者中。显然，需要进行更大样本量的透视研究，并采用统一的研究设计和分析方法，尤其是在三阴性乳腺癌患者等亚组中。