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乳腺癌的自然历史
乳腺癌的自然历史

  历史上,关于乳腺癌的自然病史提出了两种相反的观点。一些医生认为,这是一开始的全身性疾病,手术对死亡风险影响很小。其他人则认为,在诊断时通常是局部疾病,及时切除原发肿瘤可降低死亡风险。对乳腺癌患者进行手术治疗的热情高低取决于乳腺癌是被视为全身性疾病还是局部性疾病。希波克拉底认为乳腺癌是一种系统性疾病,并警告说手术可能会对系统造成有害影响。在大约400 BC,他警告,“最好不要切除隐藏癌症,对于那些谁被切除迅速灭亡; 而那些未被切除的人寿命更长。” 乳腺癌是一种全身性疾病,是由体内过多的黑胆汁引起的。乳腺肿瘤是黑色胆汁的凝结物,一个女性每月的月经量可以缓解她过多的黑胆汁,并暗示这是绝经后女性乳腺癌发病率上升的原因。尽管如此,提倡切除乳腺肿瘤,并敦促外科医生“在与愈合组织接壤的区域内以圆形切除病理性肿瘤”。指导治疗,以摆脱多余的黑胆汁。特殊饮食,通便,穿刺和淋洗是乳腺癌女性的一些治疗方法。
   在18世纪,乳腺癌是一种局部病变,通过淋巴管扩散。最早将淋巴结清扫术作为原发性乳腺癌患者手术管理的一部分,但其假说并未得到广泛接受。大约在同一时间,认为乳腺癌是由全身性损伤引起的局部炎症。认为淋巴液中存在缺陷,乳腺癌在淋巴液凝结的地方出现。该理论类似于黑胆理论,并促使许多外科医生将其切除。在19世纪,研究了乳腺癌的病态解剖结构。尸检解剖从根本上影响乳腺癌患者的治疗。乳腺肿瘤起源于上皮细胞,并沿筋膜平面和淋巴通道扩散。因此,乳腺癌是一种局部疾病,可以通过局部疗法治愈。乳腺癌是一种局部进行性疾病,首先扩散到区域淋巴结,然后扩散到远处。在19世纪末, 根治性乳房切除术是原发性乳腺癌患者的最佳治疗方法。该手术去除了包含肿瘤的乳房,潜在的胸肌和同侧腋窝内容物。结果,连接乳房和腋窝内容物的淋巴通道被整体切除。最终,十九世纪末期的大多数外科医师接受了假设,即乳腺癌是一种局部疾病,而外科手术是实现治愈的最佳方法。在克利夫兰医学协会1894年的一份声明中总结了这种范例转变:“当今,乳腺癌毫无疑问是本地起源的。在较早的职业生涯中,这是医学界不断争论的问题之一,即它是局部的还是最初的宪法性疾病,以及据说后者是否有益于乳房手术。但是这个本地出身的问题不再面对关注印度仿制药的药神网。这是一个定居的事情,赢得了一点,必须教会妇女这给她们带来了希望。”
   近年来,一些大型的前瞻性试验评估了局部治疗中筛查或排列对乳腺癌致死风险的影响。其中一些试验的结果被解释为意味着局部治疗对死亡风险没有影响。这导致一些医生再次提出乳腺癌在开始时是全身性的。由于可手术的乳腺癌是一种系统疾病,涉及宿主-肿瘤相互作用的复杂范围,因此局部-区域疗法不太可能影响生存。”然而,费舍尔的假设并未被普遍接受。其他试验,尤其是筛查试验,似乎表明乳腺癌是一开始的局部疾病。假设“局部或区域性持久性疾病可能引起远处转移,因此,与系统性理论相反,局部区域治疗很重要。因此,对于乳腺癌是全身性疾病还是局部性疾病,医生仍存在分歧。辩论集中在局部治疗是否有效降低乳腺癌引起的死亡风险上。在过去的2500年中,医生似乎在解决这个问题方面进展甚微。
   乳腺癌是可以手术治愈的疾病吗?如果是这样,则表明它有时局限于诊断,但是对乳腺癌导致的死亡风险的手术效果知之甚少。二十世纪初期,外科医生经常认为淋巴结阴性癌的切除是治愈性的,并且这种肿瘤是在通过腋窝淋巴结转移之前切除的。但有着悠久的自然史和原发肿瘤的诊断后可出现多年复发。长期的随访研究最终发现,有30%的淋巴结阴性患者死于转移性乳腺癌。今天,这些死亡通常归因于血液传播的转移。此外证据表明,淋巴结转移不仅是诊断延迟的指标,而且还是乳腺癌表型的标志。外科医生认为进行彻底的乳房切除术可以降低因乳腺癌引起的死亡风险。该假设是基于对乳腺癌自然史的直观了解,而不是科学依据。到20世纪后半叶,许多研究人员对这一假设提出了质疑。1962年250例未接受治疗的原发性乳腺癌患者的预后。患者在1805年至1933年之间在伦敦的Middlesex医院得到临床诊断,并在尸检中确定了组织诊断。随后,比较这些未接受治疗的患者和接受过抗凝治疗的患者的生存率1889年至1933年间在约翰霍普金斯医院进行了根治性乳房切除术。两组患者的存活率几乎相同,这表明手术对降低因乳腺癌导致的死亡风险没有多大作用。然而,在19世纪和20世纪初的女性通常表现为局部晚期癌症,而如今的女性通常表现为早期乳腺癌。尽管在手术对乳腺癌导致的死亡风险影响不大,但对于今天所见的患者而言,不一定如此。
   手术是控制原发性肿瘤负担的必不可少的有效手段,但一些研究人员认为,手术可能会对全身微转移产生不利影响。研究人员在以下手术治疗的乳腺癌患者前3年报告的复发和死亡的风险增加。然后,这种死亡风险会降至基准水平,然后在几年后出现第二个不太明显的高峰。对于这些发现中的一些,现在存在合理的生物学解释。最近在小鼠模型中显示,原发性肿瘤通过分泌血管生成抑制剂来抑制全身微转移的生长。因此,根除原发性肿瘤可增强微转移周围的血管生成,从而使这些细胞增殖。血管生成抑制剂可能最终被证明可以有效减少乳腺癌引起的死亡风险。在该领域中存在相当大的兴趣,并且计划评估血管生成抑制剂对由乳腺癌引起的死亡风险的作用的临床试验。当然,有许多关于手术后“治愈”的轶事报道。报告支持这样的观念,即乳腺癌在诊断时通常是一种局部疾病,但是术语“治愈”对不同的解释持开放态度。三种治疗方法:个人治疗,临床治疗和统计治疗。个人治愈方法描述女性的经历,这些女性被诊断出患有乳腺癌,最终死于其他原因。考虑一个65岁时被诊断患有乳腺癌的女性,该女性死于心肌梗塞年龄70岁。如果这个女人活得更长一些,她可能会因乳腺癌而发展成骨转移。因此,死于其他原因的乳腺癌患者在死亡时不一定没有癌症。
   临床治愈取决于医师设定的任意终点。例如手术后5年没有疾病的患者归类为乳腺癌。今天,医生将其称为无病生存。临床治愈的发生率取决于医生的任意终点。因此,随访10年的患者的临床治愈率将少于随访5年的患者。另外,临床治愈方法取决于寻找复发的积极程度。与仅接受临床检查的患者相比,接受乳房X线照片,骨扫描,胸部X光片和临床检查的患者中很少有临床治愈方法。当治疗组的死亡风险与年龄匹配的对照人群的死亡风险相当时,可以实现统计学治愈。这也许是疾病可治愈性的最佳决定因素。回顾704例患者的结局,发现他们在接受乳腺癌手术治疗后超过30年继续表现出死亡延长的风险。最近报道1945年至1987年间在芝加哥大学接受乳腺癌根治术的1547例患者。在他们的研究中,手术后20年持续增加死亡风险。仅在25年后,乳房切除术组的死亡率才与对照组的死亡率相似。因此,对乳腺癌患者进行手术治疗后“治愈”的传闻不可靠。这样的报道很难解释,并不一定肯定乳腺癌是一开始的局部疾病。在过去的25年中,一些大型的前瞻性试验评估了局部治疗的排列方式以及筛查对乳腺癌致死风险的影响。这些试验的结果为解乳腺癌的自然史提供重要的见识。
   两项临床试验,即国家外科手术辅助乳腺癌计划和剑桥试验,对临床淋巴结阴性乳腺癌的患者进行了早期或延迟腋窝治疗。腋窝治疗由手术淋巴结清除或放射疗法组成,在乳房切除术时或延迟至腋窝肿瘤复发之前进行。在两项试验中,延迟治疗腋窝均未对生存率产生不利影响。因此假设相反,腋窝似乎并没有起到癌症扩散的作用。还假定乳腺癌是一种局部进行性疾病。认为转移是由于乳腺癌从原发性肿瘤的离心和连续扩散而发生的。如果是这样,那么乳房切除术的程度将影响生存率。在过去的25年中,这一假设在六个随机的前瞻性试验中得到了验证。这些随机试验例原发性乳腺癌到任何一个保乳程序或全乳切除术。保留乳房的操作会增加局部复发的风险,但乳房切除术的程度并不会影响生存率,这一结果与假说不一致。这些结果表明,外科手术中的排列对由乳腺癌引起的死亡风险没有影响。因此,在过去的25年中,人们对乳腺癌自然史的认识再次发生变化,并且出现一种新的“系统性”范式。该范式的支持者拒绝了局部进展的概念,而是提出乳腺癌通常在诊断时是全身性的。临床试验表明,辅助性全身疗法可将乳腺癌的死亡率降低约25%,这进一步增加全身假说的重要性。局部治疗被认为是局部控制必不可少的,但不是治愈方法。最近,两项试验检查局部放疗对乳腺癌导致死亡风险的影响。绝经前妇女淋巴结阳性或大的肿瘤与最初治疗改良根治术。随后,这些患者被随机分配至全身化疗和局部放疗或单独接受化疗。在两项试验中,辅助放疗均显着降低了乳腺癌的死亡率。一些人将结果解释为放射疗法对癌细胞的局部巢穴进行消毒,从而防止此类部位的转移。他们将放疗后生存率的提高归因于更好的局部控制。但放疗的好处也可能归因于全身作用。认为放射疗法可诱导T细胞淋巴细胞减少并降低T细胞反应,从而抑制导致肿瘤生长的细胞因子的释放。因此将局部放疗后的预后改善归因于全身免疫调节作用。辐照还可以增强化学治疗剂5-氟尿嘧啶的活性,从而增强辅助全身治疗的益处。因此,导致放疗对乳腺癌致死风险的影响的机制尚待推测。局部放疗的益处是否是局部,全身或联合作用的结果尚不清楚。
   乳腺癌筛查试验的结果令人感兴趣且具有启发性。乍一看,这些试验的结果似乎驳斥系统假说。有人可能会辩称,如果乳腺癌是系统性疾病,那么对原发性肿瘤的早期诊断和及时根除对乳腺癌所致的死亡风险没有影响,但是最近对乳腺癌筛查试验的荟萃分析表明:筛查可将50岁以上的女性的死亡率降低约25%。可能将这些结果解释为意味着大约25%的绝经后乳腺癌在其自然历史中转移相对较晚,并且可以通过早期诊断和及时切除而治愈。乳房X光检查不仅对绝经后妇女有效,而且通过身体检查进行筛查似乎可以减少由乳腺癌引起的死亡风险。在健康保险计划试验中,通过乳房X线摄影和身体检查进行筛查可以将死亡率降低40%,但是通过身体检查可以筛查出61%的筛查癌症。这似乎表明,某些绝经后乳腺癌不仅在临床前阶段而且在临床检测时也存在。认为这些结果与系统假说是一致的。筛查的益处完全来自于浸润性乳腺癌的前体的检测和根除。通常在筛查程序中检测到浸润前病变,很少通过常规临床评估来检测。假设当乳腺癌从导管原位癌发展为浸润性癌时,它将成为全身性疾病。提出“在侵袭和转移之间没有进展时间跨度,而且这些过程是原位导管癌引起的同一过程的变体。”但筛查的好处似乎并不完全来自于浸润前癌的切除。尽管通过乳房X线检查发现的癌症中有25%是原位导管癌,但事后研究表明,只有五分之一的病例发展为浸润性癌症。因此许多筛选的益处必须可靠地从浸润性癌的及时摘除的。
   仔细检查乳腺癌筛查试验的结果,为解释筛查益处的另一种假设提供支持。在显示筛查益处的试验中,乳腺癌患者的生存曲线因筛查而改变,但从未达到平稳状态,这表明筛查不能治愈某些乳腺癌妇女,但会增加时间复发和死亡。这可能通过几种可能的机制发生。及时切除原发性乳腺肿瘤可减轻微转移性疾病的负担,使宿主自身的防御发挥作用。或者,减少微转移疾病的负担可以改善辅助全身治疗的有效性。越来越多的证据表明,全身性辅助治疗增加复发和死亡的时间,而不是治愈某些原发性乳腺癌的妇女。因此,筛选试验的结果不一定与系统假说相矛盾。这些试验表明,延长诊断时间可以使大约25%的绝经后原发性乳腺癌妇女受益,但是导致这种益处的确切机制尚待猜测。在筛查试验中对患者进行更长的随访可以提高医生对乳腺癌自然病程的理解。外科医生对乳腺癌自然病史的看法总是会影响该疾病患者的治疗。坚持认为乳腺癌通常在诊断时就已经定位的外科医生可能倾向于提倡积极的局部治疗。尽管有相反的证据,这些外科医生仍可能认为局部复发是不良预后的原因。因此,他们可能不愿意推荐乳房保留手术,这可能部分解释了许多接受改良根治性乳房切除术作为早期乳腺癌治疗方法的妇女。相比之下,系统假说的支持者通常接受保乳手术作为原发性乳腺癌患者的最佳治疗方法。近年来,这一假设在美国得到了更广泛的接受。NSABP-06试验的结果因态度的转变而获得了很多荣誉。这项大型美国试验显示,对于原发性乳腺癌,随机分配到乳房切除术与全乳房切除术的患者之间,生存率没有显着差异。
   关于乳腺癌的系统性的当代观点是什么?一些医生建议乳腺癌通常在诊断时是全身性的,而另一些医生则认为乳腺癌在发作时是全身性的。这些不同的观点也许是各个研究者最好的表达。建议:“到建立临床诊断之时,大多数实体瘤患者已经传播了疾病。”认为“在临床阶段或在此之前的一段时间内,乳腺癌通常永远不是局部疾病。”其他人质疑乳腺癌的本地起源,就像2000年前的希波克拉底和盖伦一样。乳腺肿瘤是全身性疾病的局部表现,看似“乳腺癌转移”并非起源于乳腺,而是“代表由不同器官进行的控制不良的产乳尝试”。更好地了解胚胎的生长潜力最终可能会证明对治疗乳腺癌患者很有用。似乎持类似观点,将原发性乳腺肿瘤称为“全身性疾病最明显的转移”。最后提出一个有趣的假说来解释原发肿瘤治疗后10年,20年或更长时间转移的偶然现象。拒绝那些年来癌细胞一直处于休眠状态的观点。相反,推测“转移不仅是乳腺癌的细胞传播的结果,而且是利用体内转染机制的亚细胞传播的结果。”基于抗病毒药物的疗法最终可能会证明对治疗该病患者有用。
   这些推测强调了需要更好地了解乳腺癌的自然病史。这样的理解可以为研究新疗法以及放弃旧的假设提供一个框架。医生不应接受对乳腺癌自然病程的直观了解。毕竟,前面讨论的各种临床试验的结果表明,乳腺癌是一种违反直觉的疾病。乳腺癌的自然病史尚未完全阐明,但是医生在治疗这种疾病的患者方面正在取得进展。随机对照试验表明,筛查,辅助全身治疗和辅助放疗可以降低因乳腺癌引起的死亡风险。更重要的是,国家统计数据显示,目前,乳腺癌的死亡率正在下降,但是显然有必要对乳腺癌的自然病史进行进一步调查。特别是关于筛查和局部治疗的随机对照试验,为了解疾病的自然病史提供了重要的见识。因此,这些试验的结果应作为进一步调查的基础。最终,更好地了解乳腺癌的自然史可能会转化为更好的治疗方法和更好的结局。

 
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