关注印度仿制药的药神网不能再将乳腺癌视为一种疾病。遗传阵列工具或使用传统临床病理特征对该分类的近似值，可以定义几种乳腺癌亚型。分子亚型具有不同的危险因素，自然历史以及对全身疗法和靶向疗法的敏感性不同。乳腺癌中“基因特征”的发现可以为肿瘤发生的潜在机制提供关键见解，并被证明可用于设计靶向治疗方法。下一代人类基因组测序工具的可用性以及测序和生物计算技术的进展将使全基因组研究人类乳腺癌中的体细胞突变成为可能在诊断过程中和他们的自然历史中。基因组测序研究着眼于在肿瘤样品中发现的序列与原始正常组织或疾病转移部位的序列之间的比较。进行比较的目的是鉴定基因组区域，这些区域之间的差异通常足以确保进一步研究潜在的因果机制。这些研究有可能突出转移的潜在机制和对药物的抵抗力。乳腺癌是由细胞驱动的克隆扩增的结果而产生的，这些细胞通过特定的突变获得选择性的生存优势。因此，全基因组测序研究将确定两种特定类型的突变：“驱动程序”和“旅客”。一种从全基因组测序研究的数据进行分析的主要目标是基因的基于似然它们可能是司机的排名。这是代表乳腺癌“接线图”的新方法确定所有强调人类乳腺癌异质性和复杂性的分子途径，解释维持癌症扩散标志和“驱动”肿瘤进展以及对化学疗法和靶向药物耐药的机制。这些途径中可药物化靶标的鉴定为乳腺癌患者新药发现提供了一个具有挑战性的平台。
　　 乳腺癌亚群的分子表征和分子筛选工具允许发现多种致癌分子改变。大量此类致癌事件发生在一小部分乳腺癌患者中，并定义了该疾病的特定部分。罕见分子实体中的疾病分割也与频繁事件的组合有关。识别此类分子事件对于了解诱导对一线治疗耐药的分子机制可能至关重要。在耐药性肿瘤中上调的途径的分子筛查将对早期药物开发产生重大影响。关注印度仿制药的药神网将概述在所有乳腺癌亚型中正在研究的所有新有希望的分子。内分泌疗法可能是激素受体阳性乳腺癌最重要的全身疗法。甚至在阐明雌激素和孕激素受体的作用之前，激素操纵是乳腺癌治疗中首先采用的靶向治疗方法。尽管ERPR呈阳性，但仍有相当一部分患者对激素疗法产生主要耐药性，或者在疾病过程中会产生激素耐药性。通过激活内质网的复杂生长因子受体途径的信号转导成为内分泌抵抗的重要原因。实际上，正在开发数百种针对多种信号通路的新型靶向药物内分泌抵抗性乳腺癌患者。了解内分泌治疗耐药性的临床线索机制可能与ER表达的丧失有关，随着时间的流逝，至ER水平降低；E依赖性，逐渐丧失到上调与高HER2或表皮生长因子受体的表达，相关联的若干转录途径的和其他几个途径。关注印度仿制药的药神网面临着个性化癌症医学的几个挑战：了解每种癌症的遗传学；需要将正确的药物与个体肿瘤相匹配；监测对治疗的反应；设计合理的组合；测试新的抗癌药病情较早。在患有内分泌反应性疾病的患者中，对肿瘤组织进行基因型测序的“实时”检测可能是理想的。早期的药物反应和获得性耐药的发生应通过对肿瘤进行重复活检或通过功能性成像或循环肿瘤细胞分析进行无创监测。关注印度仿制药的药神网将重点介绍正在进行的将信号转导抑制剂与激素操作相结合的临床试验，以克服乳腺癌患者的内分泌抵抗力。
　　 EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼或厄洛替尼单独或与内分泌治疗联用已进行了数项早期临床试验。吉非替尼治疗晚期乳腺癌的II期单药研究的结果均相对令人失望。其他两项II期研究探索了吉非替尼或厄洛替尼与芳香酶抑制剂联合在未选出的ER阳性晚期乳腺癌患者中的潜在获益，这些患者的临床疗效非常低。在ER阳性绝经后乳腺癌的新辅助疗法，一项单独的阿那曲唑或与吉非替尼联用的随机试验在手术前3个月进行了一项随机试验，结果显示，Ki-67并未显示肿瘤缓解率或抗增殖作用得到改善。另一方面，对于患有ER+EGFR+原发性乳腺癌的女性，吉非替尼vs吉非替尼联合阿那曲唑的术前试验在手术前4到6周报告了联合治疗可最大程度地减少肿瘤细胞增殖。他莫昔芬的双盲安慰剂对照II期临床试验具有或不具有吉非替尼在290例如FIRSTLINE内分泌疗法中所进行的绝经后妇女与ER阳性转移性乳腺癌，与在增加无进展生存期从8.8至10.9个月危害比0.84，95％置信区间0.59–1.18，P=0.31]。吉非替尼和阿那曲唑与单独使用阿那曲唑的第二项随机试验在类似的一线ER阳性晚期乳腺癌女性患者中报道，无进展生存期从阿那曲唑的中位数为8.2个月延长至阿那曲唑的14.6个月。组合危险比0.55，95％CI0.32-0.94。使用吉非替尼和阿那曲唑的相同组合进行的第二项随机II期试验未显示任何统计学显着的获益。
　　 来曲唑和单克隆抗体曲妥珠单抗在ER+/HER2+转移性乳腺癌患者中的II期临床试验表明，其临床获益率为50％。随后在ER+/HER2+转移性乳腺癌患者中进行的II期TAnDEM随机临床试验显示，与单独使用阿那曲唑相比，曲妥珠单抗组的无进展生存期更好。使用拉帕替尼进行的其他试验，是EGFR和HER2的有效口服酪氨酸激酶抑制剂。在1286例转移性ER+乳腺癌患者的III期试验中，已经探索了拉帕替尼与内分泌治疗相结合的方法，这些患者被随机分配接受单独的来曲唑或来曲唑联合拉帕替尼的治疗。在患有已知ER+/HER2+乳腺癌的患者中，在来曲唑中加用拉帕替尼显着降低了进展风险，改善了3.0个月的无进展生存期中位数来曲唑至8.2个月为联合用药。ER和HER2的双重靶向可能在具有内分泌抗药性两种受体已确定的共表达的肿瘤中有效，最近批准了拉帕替尼与来曲唑的组合已在临床中应用了有前途的共阻断策略在HER2阳性转移性乳腺癌患者中。在磷酸肌醇3激酶途径已被确定为乳腺癌研究的一个重要目标。PI3K途径在乳腺癌中经常被异常激活，并且在多达四分之一的内分泌抗性乳腺癌中发生突变。目前正在开发几种靶向PI3K途径的药物，包括单克隆抗体，酪氨酸激酶抑制剂，PI3K抑制剂，Akt抑制剂，雷帕霉素类似物和雷帕霉素的哺乳动物靶标抑制剂。它们的发展基于共同封锁战略；由于抗mTOR药物和PI3K抑制剂可能导致补偿性反馈回路的激活，从而导致活性降低，因此多种信号抑制是必不可少的。
　　 临床上研究的第一种抗途径药物是雷帕霉素类似物。临床数据表明，mTOR抑制可能在抗内分泌性乳腺癌的治疗中起作用。在新辅助治疗的II期随机研究中，患有早期ER阳性乳腺癌的患者被随机分配接受来曲唑加安慰剂治疗16周或接受来曲唑加每日依维莫司治疗。试验的主要终点是联合治疗的反应率。依维莫司组的临床触诊反应率高于单独的来曲唑。在第15天，依维莫司组的91名患者中有52名出现了抗增殖反应，定义为Ki67表达下降至自然对数，阳性Ki67百分比小于1，而82名中有25名安慰剂组的患者。在转移环境的另一项试验中，患者被随机分配为每周接受75或250mg替西罗莫司。对41位患者进行肿瘤反应，肿瘤进展时间，不良事件和替西罗莫司的药代动力学。Temsirolimus在意向性治疗人群中产生的客观缓解率为9.2％。肿瘤进展的中位时间为12.0周。两种剂量水平的药效相似，但随着剂量水平的增加，毒性更常见。与依西美坦合用的Ridaforolimus实际上正在早期临床试验中研究ER阳性乳腺癌进展为非甾体芳香酶抑制剂。Pan-PI3K抑制剂包括GDC-0941进行I/II期随机研究。
　　 使用脱甲基化剂或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以重新激活功能性ER在由于启动子甲基化而存在ER沉默的细胞系中的表达。组蛋白脱乙酰基酶是ER转录复合体的关键组成部分。临床前HDAC抑制剂可以逆转激素受体阳性乳腺癌中的他莫昔芬/芳香酶抑制剂的耐药性。在一项II期试验中，因内分泌治疗而进展为ER阳性转移性乳腺癌的患者每天接受400毫克伏立诺他治疗，持续4周和20周中的3周每天持续服用他莫昔芬mg。客观缓解率为19％，临床受益率为40％。中位缓解时间为10.3个月。胰岛素样生长因子-1受体是由IGFI/II配体结合激活的同型二聚体酪氨酸激酶，可导致肿瘤生长和凋亡阻断。已经显示44种IGF-1R拮抗剂与两种ER途径相互作用。ER之间的这种相互影响表明，IGF-1R可能是有吸引力的治疗靶标，尤其是对于“LuminalB”乳腺癌。这在体外实验中得到了支持，该实验显示了将IGF-1R受体与抗雌激素剂共同靶向时的协同作用。此外，当将抗IGF-1R抗体加入到他莫昔芬耐药的MCF-7细胞中时，其生长会下降。几种单克隆抗体和TKI在乳腺癌的早期临床开发中。目前正在进行针对非类固醇芳香化酶抑制剂的患者的II期随机试验，并使用完全人源化的抗IGR-1R抗体figitumumab随机分为依西美坦与依西美坦。在一项最近的随机II期研究中，研究剂AMG479未能恢复内分泌治疗耐药，ER阳性转移性乳腺癌患者对激素治疗的耐药性。确实，该药物在II期试验中显示出无恶化生存期和客观反应恶化的趋势。当AMG479与依西美坦或成对氟维司群，患者在试验臂具有3.9的中位无进展生存期5.7相比患者依西美坦或氟维司群单独。在这项研究中，AMG479与氟维司群或依西美坦合用似乎不会延迟或逆转这种对内分泌治疗耐药的激素受体阳性转移性乳腺癌患者的激素治疗耐药性。目前正在针对IGF-1R途径使用TKI进行激素抵抗性乳腺癌专利的其他试验。
　　 Src特别参与协调类固醇受体的信号传导。多项研究表明，ER/AR与Src之间存在串扰，其中ER/AR激活导致Src激活，以及随后的Src介导的细胞增殖。阻断抑制下游细胞途径和细胞生长停止ER/AR和Src引线之间的相互作用。几项研究表明，对内分泌治疗的抵抗性与Src活性水平的升高和侵袭性和侵袭性肿瘤表型的增加之间存在关联。有了这些数据，在激素驱动的癌症中，特异性靶向Src可能会克服内分泌抵抗力。已经开发了几种Src抑制剂。研究最深入的药物之一是达沙替尼。达沙替尼是一种有效的口服Src酪氨酸激酶小分子抑制剂。另一药物bosutinib是Src和Abl酪氨酸激酶的口服双重选择性竞争性抑制剂，对Axl酪氨酸激酶，Eph受体和Ste20家族有中等抑制作用激酶。具有其他抗Src活性的其他药物，包括Saracatinib和XL999，正在临床前或早期临床开发中。ER阳性HER2阳性患者均接受II期单药治疗研究。在两种亚型的可评估反应人群中，有效率为4％，HER2+组的临床获益率为8％，ER+组的16％。有趣的是，在ER+肿瘤患者中看到了所有益处。另一项针对ER阳性转移性乳腺癌进展为非甾体芳香化酶抑制剂的II期随机试验。患者随机分为依西美坦加达沙替尼与依西美坦加安慰剂。该试验的应计刚刚完成。许多具有HER2过表达的乳腺癌患者对曲妥珠单抗的初始治疗没有反应，并且其中大多数对这种单克隆抗体产生耐药性。已经描述了导致曲妥珠单抗耐药性发展的几种分子机制，包括循环的HER2胞外域，PTEN的丧失，55种替代途径的激活，56种受体-抗体相互作用阻滞或免疫应答的先天调节。上调途径的鉴定可导致潜在地克服对曲妥珠单抗的抗性的新治疗靶标的开发。目前正在开发几种药物来克服曲妥珠单抗。
　　 基因技术公司与罗氏合作，最近开发了曲妥珠单抗-DM1，该药对过度表达HER2的乳腺癌以及曲妥珠单抗难治性肿瘤具有活性。美登木素生物碱是非常有效的抗癌剂，最初从植物科：菊科，鼠李科和大戟科中分离出来，后来又从产生微生物的抗生素中分离出来。它们是与amsamycin相关的19元微环内酰胺。美登素类DM1在临床上的效力是抗癌药的100到1000倍。美登素DM1以类似于长春花生物碱的方式与微管结合，但在阻断有丝分裂方面的功效比长春新碱高20-100倍。因此使用含有接头。首次接受单药T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者的人类I期，多中心，开放标签，剂量递增研究，此前曾接受过含曲妥珠单抗的化疗方案研究表明，以每3周3.6mg/kg的最大耐受剂量，T-DM1是安全的，并且具有相当大的临床活性。在MTD治疗的15例患者中，临床受益率为73％，包括5个客观反应。T-DM1在HER-2阳性转移性乳腺癌患者中接受HER-2定向治疗进展，或者先前接受过多种化学疗法治疗的患者的T-DM1II期研究表明，客观缓解率独立评估得出的结果为25.9％。由于事件不足而未达到反应的中位持续时间，中位无进展生存时间为4.6个月。在转移性HER2阳性乳腺癌中实际上正在进行一些随机临床试验耐心。一项开放标签的，III期试验将比较T-DM1与卡培他滨联合拉帕替尼联合使用在先前接受曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。另一项用于转移性乳腺癌治疗的一线试验目前正在进行中。多中心研究将评估曲妥珠单抗-DM1与帕妥珠单抗的疗效和安全性或T-DM1与帕妥珠单抗-安慰剂相比，曲妥珠单抗加紫杉烷联合治疗HER2阳性进行性或复发性局部晚期或先前未治疗的转移性乳腺癌的患者。患者将被随机分配到3个治疗组中的1组。A组将是开放标签，而B组和C组将是盲标签。
　　 帕妥珠单抗是针对HER-2高度保守的二聚化结构域的新型重组人源化单克隆抗体，因此，它可抑制HER-2同源和异源二聚化。帕妥珠单抗介导的HER-2二聚化的阻断抑制了HER家族的下游信号传导。在一项II期随机试验中，研究帕妥珠单抗在HER-2阳性MBC患者中的疗效和安全性，观察到的唯一可测量的治疗益处是持续时间相对较短的稳定疾病。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合使用可能在MBC中具有临床意义的想法来自于曲妥珠单抗加培妥珠单抗的单臂II期临床试验，该试验表明该组合对HER-2阳性MBC患者具有良好的耐受性和活性在曲妥珠单抗治疗期间进展的人。在该试验中，客观缓解率为24.2％，临床受益率为50％。心脏功能障碍微乎其微，没有患者因心脏相关不良事件而退出。最近，已经在首次诊断为HER2阳性的早期乳腺癌患者中测试了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的组合。NEOSPHERE研究是一项随机的多中心II期研究，在417名新诊断出HER2阳性的早期，炎症或局部晚期乳腺癌的女性中进行谁从未接受过曲妥珠单抗。在手术之前，将这些妇女随机分为四个研究组。主要终点为病理完全缓解，结果为：组A：曲妥珠单抗和多西他赛的pCR为29％；B组：曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和多西他赛的pCR为45.8％；C组：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的pCR为16.8％；组D：培妥珠单抗和多西他赛的pCR为24％。NEOSPHERE研究的结果表明，这种新方法对早期HER2阳性乳腺癌有效，并暗示了双重靶向方法的潜在应用。
　　 Neratinib是一种口服泛ErbBTKI，不同之处在于它抑制HER4以及HER1/EGFR和HER2。在一项开放性，多中心，II期临床试验中，对包括两组患有晚期ErbB2阳性乳腺癌的患者，接受过或未接受曲妥珠单抗治疗的两组患者进行了一项试验，评估了neratinib的疗效和安全性。先前接受曲妥珠单抗治疗的患者的16周PFS率为59％，而未曾接受曲妥珠单抗治疗的患者为78％。PFS中位数分别为22.3和39.6周。既往接受曲妥珠单抗治疗的患者的客观缓解率为24％，未经曲妥珠单抗的队列研究的客观缓解率为56％。正在研究众多转录途径，以确定如何最佳地将治疗针对基础突变的特定突变或分子事件。这些途径中的每一个都需要仔细研究，以评估沿着该途径的治疗干预的重要性。DNA损伤，例如单链断裂和双链断裂，是正常细胞代谢产物的常见现象，也可能是由于暴露于有害的环境因素引起的。简而言之，四种DNA修复机制负责修复这些病变：碱基切除修复，核苷酸切除修复，错配修复和重组修复。当发生SSB时，BER，NER和MMR将完整的互补链作为模板对其进行修复。BER通路的关键组成部分PARP1，是PARP酶家族中最重要的成员。PARP抑制导致的积累DNA单链中断和随后的DNA双链断裂在复制叉。这些断裂通常通过同源重组双链DNA修复途径修复，其主要成分是肿瘤抑制蛋白BRCA1和BRCA2。PARP1在原发性乳腺癌中差异表达受体阴性，HER2阴性。对PARP抑制剂的体外活性的临床前研究表明，仅当细胞为BRCA缺陷时，才能抑制肿瘤细胞的生长。因此，抑制PARP选择性杀死肿瘤细胞是一种新的癌症治疗方法。
　　 Olaparib是一种新型口服活性聚聚合酶抑制剂，可在BRCA缺陷型细胞中诱导合成杀伤力。在BRCA突变患者中进行的概念试验证据评估了奥拉帕尼对晚期乳腺癌女性的有效性，安全性和耐受性。74位患者之前接受过三种化疗方案的中值治疗。在每天两次分配为400mg的队列中，有27名患者的应答率为11，在两次两次分配为100mg的队列中，有27个队列中有6日常。这项研究的结果为BRCA缺陷型乳腺癌中PARP抑制的概念提供了积极证据，并且为患有遗传功能丧失BRCA1相关或BRCA2相关DNA的肿瘤患者的新型靶向治疗策略显示了良好的治疗指数修理。目前正在进行I期研究，联合顺铂和奥拉帕尼。诸如铂盐之类的物质直接结合到DNA上，并导致DNA-铂加合物的形成，因此，阻碍细胞分裂的链内和链间DNA交联。因此，顺铂可能是遗传性BRCA1突变型乳腺癌患者的有效治疗方法。因为偶发的三阴性乳腺癌和BRCA1相关的乳腺癌具有共同发病机制的特征，因此进行了TNBC中顺铂的新辅助试验。在28例患者中，有75例达到了病理完全缓解，包括两名具有BRCA1种系突变的患者；BRCA1突变组中有18名患者有临床完全或部分反应。这些背景数据表明，PARP抑制剂和顺铂的组合可能具有很高的活性。
　　 Iniparib是一种药物，可通过共价修饰充当PARP1的不可逆抑制剂和其他酶。开放标签的II期研究，以比较吉西他滨和卡铂与有或无iniparib在转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性。在第1天和第8天，总共123名患者被随机分配接受吉西他滨和卡铂没有iniparib加上稳定的疾病持续6个月的比率和安全性。其他终点包括客观反应率，无进展生存期和总体生存期。在吉西他滨和卡铂中加伊尼巴利可将临床获益率从34％提高到56％，将总体缓解率从32％提高到52％。依那普利的加入也将无进展生存期中位数从3.6个月延长至5.9个月和中位总生存期从7.7个月至12.3个月。另一项大型随机试验包括519名患有转移性三阴性乳腺癌的妇女。在每个21天周期的第1天和第8天，患者随机接受标准化疗方案，有或无ipiparib5.6mg/kg，在每21天的第1、4、8和11天服用天周期。该研究中的患者已在转移环境中接受了之前的两种化疗方案。共同主要终点是总体生存期和无进展生存期。Sanofi-Aventis宣布该试验不符合预先确定的标准，该标准对于总体生存和无进展生存的共同主要终点具有重要意义。
　　 Veliparib是PARP-1和PARP-2的有效抑制剂。临床前研究表明，PARP抑制可增强替莫唑胺在三阴性乳腺癌中的发生。在已接受至少一种既往转移性乳腺癌治疗方案的患者中，进行了维立普利联合替莫唑胺的单臂II期临床试验。例患者每28天接受一次veliparib和口服替莫唑胺；替莫唑胺增加至200mg/m2如所容忍。主要终点为客观缓解率，次要终点为无进展生存期，临床受益率以及安全性和耐受性。在41名患者中，有23名患有三阴性乳腺癌。客观反应为7％。16周时稳定疾病的发生率为10％。在所有BRCA1/BRCA2突变携带者中确定应答后，客观应答为37.5％，临床获益率为62.5％。乳腺癌亚型的“接线图”定义为描述各种路径之间的相互通信，必须更详细，更清晰地绘制信号电路图，以便更好地理解“驾驶员”和“乘客”。关注印度仿制药的药神网继续预测乳腺癌研究作为一个日益“计算”的科学，其中在硅片模型应预测维持癌症进展和扩散的潜在途径。由于关注印度仿制药的药神网缺乏可靠的生物标记物来预测大多数靶向药物的活性，因此选择靶向治疗的患者仍然是一个挑战。用于药物开发的传统方法可能不适用于新的靶向药物。对许多传统和新药的耐药性是主要的临床挑战。高通量技术的使用将帮助关注印度仿制药的药神网了解信号通路的分子生物学作为乳腺癌“基因组景观”的道路。潜在的驱动基因数量很多，即使“驱动”途径的数量更加有限。患者选择，合理的联合疗法，替代标志物的鉴定和肿瘤组织库将是研究的重点领域。