BRCA1和BRCA2中的种系突变是遗传性乳腺癌的最常见可定义原因。至少用于鉴定此类突变的基因测试已广泛使用和普遍使用。结果，越来越多的女性在进行癌症诊断时意识到自己是突变携带者，或者在此后不久就了解了这一事实。这些妇女及其医疗保健提供者希望知道她们的种系状况是否具有直接的临床意义。换句话说，应将BRCA相关的乳腺癌与没有突变的女性中产生的癌症区别对待吗？为了解决这个问题，应该考虑遗传性癌症的预后与散发性癌症的预后是否不同，BRCA是否-相关的乳腺癌对化学疗法的反应不同，并且在乳腺癌保存后的局部控制在突变携带者和非携带者中是否有所不同。检验这些问题的现有研究几乎全部是回顾性的，并且受小型化和各种确定性偏见的限制。因此，确定的答案仍然难以捉摸。
　　 与BRCA相关的乳腺癌的临床相关生物学方面在Foulkes的本期《肿瘤学研讨会》中进行了描述，并已在其他地方进行了评论。在考虑BRCA相关性和散发性乳腺癌之间的差异问题时，重要的是首先要认识到BRCA1相关性疾病和BRCA2相关性疾病之间存在重要的表型差异。任一基因中的突变最常导致高度组织学分级的浸润性导管癌，与BRCA1和BRCA2相关的癌症比散发性对照的分化程度更低。尽管存在这一事实，但尚无一致的证据表明遗传性乳腺癌在出现时比非遗传性癌症大，或者更可能累及腋窝淋巴结。与BRCA2相关的癌症似乎没有独特的表型，尽管与散发的对照相比，它们更经常是雌激素受体阳性，而HER2的过度表达较少。另一方面，与BRCA1相关的癌症通常表现出指示“基底上皮”或“基底样”基因表达模式的特征。此类癌症在免疫组织化学上是“三联阴性”，并表达包括CK5/6和14/18在内的特异性细胞角蛋白。即使没有明显的乳腺癌或卵巢癌家族史，年轻女性的三阴性乳腺癌的诊断也应提高对潜在BRCA1突变存在的怀疑水平。但重要的是要记住，BRCA1突变仅引起所有三阴性癌症的一部分。相反很大一部分遗传性乳腺癌都不属于这种亚型，包括一些与BRCA1相关的癌症。许多研究已经检查了潜在的BRCA突变是否存在会影响预后的问题。所有这些研究都有一定的局限性，包括样本量小和各种确定性偏倚。鉴定突变携带者的方法和比较组因研究而异。由于存在乳腺癌家族史，最大的一组研究确定了风险评估服务后的突变携带者。
　　 比较组通常是来自医院或人群肿瘤登记处的年龄匹配的对照组。这些对照的存活率并不总是等于携带者接受基因测试之前存活的时间。这一点增加了生存偏差的可能性，该偏差可能掩盖突变状态的负面预后影响。考虑到这一警告，这些研究中的绝大多数都没有发现携带者与非携带者之间的生存差异。印度仿制药网发现，第二组较小的研究组研究了早期乳腺癌女性队列中突变携带者的结果。并未通过转介到风险评估服务来识别承运人，但仍无法确定事故征候，仍然存在生存偏差的可能性。在其中一项确定中，但并非其他确定中，患有BRCA1突变的女性的生存期较差。三组研究人员采用回顾性队列设计来规避其他研究中固有的选择偏见。研究确定了患有乳腺癌的阿什肯纳兹犹太妇女，而没有考虑生存率，家族史或诊断时的年龄。确定了临床终点，并收集了存档病理学材料用于基因测试，这些材料在测试时不需要受试者是幸存者。在其中的两个确定中，种系BRCA1突变的存在与乳腺癌特异性生存率显着降低有关。在任何这些研究中，BRCA2突变delT与较差的预后无关。有力的证据表明，患有BRCA2相关乳腺癌的女性的结局与未发生突变的女性的结局没有显着差异。没有足够的证据来推断种系BRCA1的状态是独立的预后指标。尽管与BRCA1相关的癌症通常表现出不良的预后特征，但大多数研究并未发现BRCA1突变携带者的预后有显着差异。这个事实有点令人惊讶，因为在BRCA中常见的乳腺癌的“基底样”亚型在几项研究中，有1位携带者与不良预后相关。几项已发表研究的设计局限性可能掩盖了种系状态的负面预后效应。或者，除表型外，种系BRCA1的状态本身可能不是结局的独立预测因子。辅助全身治疗也可能减轻种系状态的负面影响，在报告的研究中不能控制其接受。14为了解决这些问题，将需要进行进一步的研究，最好是前瞻性的设计。
　　 在过去的十年中，BRCA1和BRCA2的功能一直是深入研究的主题。BRCA突变导致癌症发展的确切机制仍然未知，对于BRCA1和BRCA2可能有所不同。这两种基因产物似乎都与某些类型的DNA修复过程有关，并且一个主要的假设是DNA的损伤。此功能导致其他基因易受损害，进而导致恶性肿瘤。还已经提出，恶性细胞中BRCA功能的丧失可能导致对某些试剂，特别是引起双链DNA断裂的试剂的敏感性增加。有大量的临床前数据支持这一假设，与具有完整BRCA1和BRCA2蛋白的细胞相比，缺乏BRCA的细胞对特定的化疗药物更敏感。不同的研究人员使用了不同的实验方法，并且更多的研究评估了BRCA1缺乏症，而不是BRCA2缺乏症。BRCA1或BRCA2功能降低与体外对顺铂，丝裂霉素，阿霉素和依托泊苷的敏感性增加有关。尚未进行明确的临床研究。在两项针对接受新辅助化疗的乳腺癌妇女的小型研究中，BRCA突变携带者似乎比非携带者具有更高的应答率。没有描述生存期。几项研究描述了患有BRCA突变的女性与没有卵巢癌的女性相比，卵巢癌诊断后的生存期更长。一个假设是，生存优势是由于对顺铂的敏感性增加而引起的，顺铂在晚期疾病中几乎被普遍采用，但是这一诱人的解释仍未得到证实。另一系列实验提出了缺乏BRCA1的细胞可能对特定试剂产生抗性的可能性。研究表明，BRCA1蛋白参与促进有丝分裂纺锤体形成破坏的细胞凋亡。其他体外实验表明，在BRCA1缺失的细胞系中对紫杉醇的敏感性降低，或在BRCA1过表达或重组后敏感性增加。还有其他研究尚未明确支持BRCA1缺失细胞中抗紫杉烷的假设。没有研究表明BRCA2缺陷细胞对紫杉烷有抗性。总体而言，现有证据不足以得出与BRCA相关的乳腺癌对特定常规化疗药物有不同敏感性的结论。治疗方案的选择不应基于这种易感性而改变，尤其是在佐剂环境中。为了进一步解决这个问题，正在进行临床试验。新策略可利用BRCA缺陷细胞固有的特定DNA修复缺陷。例如，抑制聚-核糖聚合酶可能导致无法修复这种特定类型的DNA损伤的BRCA缺陷细胞中双链断裂的灾难性积累。一种此类化合物的I期研究已经完成，与BRCA相关的乳腺癌和卵巢癌的II期研究正在进行中。然而，重要的是要记住，缺乏BRCA的细胞含有许多获得性遗传异常，这种理论方法是否会产生成果还有待观察。
　　 BRCA基因敲除小鼠的早期工作显示出显着的放射敏感性，这是考虑到BRCA1和BRCA2在DNA损伤修复中的作用所预期的。这一发现引起了人们的关注，即突变携带者更可能会受到作为保乳治疗一部分的辅助辐射的不利影响。但是，这种情况并非如此，与未知携带突变的妇女相比，突变携带者似乎没有更大的放射治疗急性或慢性不良反应风险。第二个关注点是患有BRCA相关乳腺癌的女性不适合进行乳房保护，因为发生异时同侧肿瘤的可能性增加。据报道，许多研究都涉及这个问题。与预后研究一样，这些都受到样本量小，确定偏差和不完全匹配的对照组的不同程度的影响。尽管如此，结果还是相当一致的。这些研究中只有两项指出了突变携带者同侧异时肿瘤发展的风险在统计学上显着增加。但是，许多此类报告的随访时间都相对较短，某些研究中对同侧复发时间的检查表明，在一些研究中，大约7年后携带者与对照之间存在差异，但不是所有的学习。在一项研究中，这种差异在未进行卵巢切除术的突变携带者中尤为明显。此外，突变携带者中的同时异位肿瘤更有可能位于乳房的不同象限，并且比非携带者更容易被诊断。观察结果表明，在突变载体中与在非载体中一样，对指标癌症进行灭菌的可能性也很高。但是，辅助放射不能消除遗传易感性，除非采取预防措施，否则携带者患同侧第二原发肿瘤的风险仍然较高。幸运的是，这些措施可能是相当有效的，并且在一项研究中，即使进行了长期随访，接受卵巢切除术的突变携带者同侧癌症的风险也没有比对照组高。
　　 尽管在突变携带者中似乎没有保留乳房的禁忌症，但某些因素可能会降低这种选择对个别女性的吸引力。第一是晚期同侧第二原发性疾病的风险可能增加。第二个是在多项研究中一致观察到，突变女性的异侧对侧癌风险显着增加。在大多数系列中，10年的风险范围是25％到30％。他莫昔芬和卵巢切除术可以降低风险，但仍然比没有突变的女性更大。否则，有很大一部分可能会选择保留乳房的妇女可能会选择通过预防性双侧乳房切除术来控制这种对侧癌症的风险。不幸的是，这个决定是时间敏感的，因为辅助放射治疗可能会影响预防性乳房切除术后重建的成功。预防性乳房切除术是否会对生存产生有意义的影响，将在很大程度上取决于指数癌症的预后。对于选择进行乳房保护和监视的突变携带者，乳房的磁共振成像似乎增加了通过筛查而不是明显肿块检测出第二种癌症的可能性。因此在BRCA相关乳腺癌妇女的随访中，应将MRI作为乳房X线摄影的辅助手段。突变携带者每年发生异时性卵巢癌的风险也为0.8％至1.2％。预防性双侧输卵管卵巢切除术可降低这种风险，也可降低同侧和对侧乳腺癌的风险。最近的一项分析描述了预防性输卵管卵巢切除术的绝对生存获益。有文件记载的突变携带者一旦完成生育，就应该考虑采用这种方法，尽管仍然存在如何最大程度地降低更年期过早对健康的长期影响的问题。选择保留卵巢的妇女应通过阴道超声和CA125测量进行半年度监视，尽管尚无筛查遗传性卵巢癌的有效性。
　　 与BRCA相关的乳腺癌，特别是由于BRCA1突变引起的乳腺癌，通常表现出不良的预后特征。与BRCA2相关的乳腺癌的表现似乎与散发性疾病没有不同。种系BRCA1突变是否是独立的预后因素仍存在争议。似乎大多数不良预后效应可能是由于种系BRCA1突变与具有特定临床特征的癌症发展之间的联系所致。当前没有足够的证据支持使用种系BRCA的支持突变可指导是否进行化疗或指导化疗方案的选择。BRCA突变携带者的治疗应与那些表现出相似临床特征的散发性乳腺癌女性的治疗方法相似，尽管局部治疗的决定可能会受到第二原发癌风险增加的影响。