乳腺癌的全球负担很大；2012年乳腺癌导致1,671,000起事故案例和522,000例死亡，占所有癌症发病率的11.9％，占所有癌症死亡率的6.4％。乳腺癌死亡发生在相对年轻的年龄，其中51.7％的死亡发生在60岁及以上的女性中，从而导致大量潜在生命因早逝而丧失。这与非乳腺癌相反，在非乳腺癌中，死亡的70.7％发生在60岁以上的人群中。在地理上，乳腺癌的发病率和死亡率的年龄标准化率显示出很大的差异，并且在发达国家更高。然而，由于生殖方式的改变，筛查技术的广泛使用以及生活方式的改变，发展中国家的乳腺癌发病率和死亡率将来可能会上升。考虑到乳腺癌的发病率及其增加的死亡率，并且这种疾病的死亡率不断增加，因此需要更多地注意预防这种形式的癌症。但是，改变某些乳腺癌的主要危险因素，例如更年期和同龄的年龄，是不可行的。
　　 饮酒是造成全球疾病和伤害负担的主要风险因素。酒精可归因的负担中很大一部分来自非传染性疾病，尤其是癌症。酒精是由国际癌症研究机构于1987年确定为致癌物质，并且酒精与乳腺癌之间的因果关系于2007年被接受。此外，世界癌症研究基金会的持续更新项目发现令人信服的证据表明，酒精会增加患乳腺癌的风险。没有确定酒精对癌症影响的最低阈值，但围绕饮酒与乳腺癌之间的联系存在争议。因此，需要对酒精和乳腺癌进行最新的综述，重点是饮酒的影响。酒精与乳腺癌之间关系的综述分为三个主要部分：第一，酒精与乳腺癌之间关系的生物学机制综述；其次，回顾饮酒与乳腺癌之间的风险关系，重点是饮酒的影响；第三，回顾饮酒引起的乳腺癌发病率和死亡率。由于男性乳腺癌的患病率低，涉及的不同生物学途径以及相关文献的匮乏，因此该综述仅限于女性乳腺癌。
　　 乙醇的病理生理致癌作用的大部分研究都集中在头颈部，食道癌，肝癌和结直肠癌。因此，尚不了解EtOH导致乳腺癌的确切生物学机制。然而，尽管研究很少，但仍推测涉及多种生物途径。累积暴露于内源激素水平升高会增加患乳腺癌的风险。使用大鼠模型，以超生理剂量连续施用雌激素会导致乳腺腺癌，而以低剂量连续施用雌激素会导致纤维腺瘤。据推测，暴露于升高水平的雌激素会通过核雌激素受体a增加乳腺癌风险，从而促进细胞增殖。具体地，在人乳腺癌细胞系中，雌激素刺激ER信号传导，以及ERa和芳香化酶的表达。此外，血清中高水平的雌激素会诱导异常的DNA甲基化，这与体内和体外的乳腺癌细胞致癌作用有关。饮酒会增加内源性雌激素的血清浓度，即使饮酒量较低。此外，在ER阳性的人乳腺癌细胞中，EtOH增加了ER依赖性基因的表达。流行病学证据支持EtOH致癌这一假说。与患有ER阴性肿瘤的女性相比，饮酒与ER阳性肿瘤的女性患乳腺癌的风险更高。
　　 关注印度仿制药的药神网研究了大量的实验证据表明，胰岛素样生长因子影响乳腺癌细胞和正常乳腺上皮细胞的增殖。这种增殖增加了乳房密度，这与增加的乳腺癌风险相关。IGF-1还通过增加卵巢雌激素水平和减少性激素结合球蛋白而增加患乳腺癌的风险。通过对17项研究的荟萃分析，也证实了IGF-1循环水平对乳腺癌风险的影响。酒精与循环IGF-1水平之间的关系很复杂。适度饮酒会增加循环中IGF-1的浓度；饮酒后IGF-1暂时降低，而重度饮酒的人群中IGF-1降低。此外，饮酒会增加绝经前和绝经后女性的乳房密度;然而，这种增加可能是由于饮酒引起的雌激素水平升高。因此，酒精可能会通过增加IGF-1血清水平和增加乳腺癌密度来影响患乳腺癌的风险，但仅适用于中度饮酒者。EtOH代谢是酒精诱导的癌变的主要机理。酒精脱氢酶将EtOH代谢成乙醛，它是乳腺癌细胞中的主要致癌代谢物，在饮酒后会在乳腺组织中积累。使用人细胞，动物细胞和体外模型，观察到乙醛形成DNA加合物。乙醛也造成负面的抗氧化防御系统，降低可用性小号-腺苷甲硫氨酸，从而间接修饰组蛋白和DNA甲基化。EtOH代谢为乙醛，乙醛代谢为乙酸盐，导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转化为NADH并产生氢离子。然后，NADH和H+在乳腺细胞的线粒体中被再氧化，导致形成活性氧。ROS介导的DNA损伤和ROS的其他作用被广泛认为是导致乳腺癌的原因。
　　 ROS由于其对多种细胞过程的遗传毒性作用而成为主要致癌物。具体地说，ROS通过与嘧啶，嘌呤和染色质蛋白反应来修饰DNA。ROS也会引起脂质过氧化，产生致癌化合物丙烯醛，巴豆醛，乙二醛，丙二醛和反式-4-羟基-2-壬烯醛。DNA损伤，链断裂和DNA加合物。ROS还作为细胞内信号通路中的信使来促进和维持肿瘤发生。这些途径改变细胞周期行为通过激活NF-k乙信号传导途径和AP-1的表达，并通过促进细胞转移丝裂原活化蛋白激酶和p-21激酶的调控。ROS还通过介导Ras诱导的MMP9表达来增加基质金属蛋白酶的产生和细胞运动性，并通过增加MMP2的表达来增加癌细胞的转移特性。乳房组织表达黄嘌呤氧化还原酶，醛氧化酶和细胞色素P-450酶。黄嘌呤氧化还原酶和醛氧化酶代谢乙醛会导致ROS的形成，从而引起氧化应激。CYP4502E1对EtOH的代谢促进了视黄酸向极性代谢物的转化和致癌物致癌物，并导致了ROS的形成。此外，已发现CYP4502E1的表达是由长期饮酒诱导的。
　　 有许多代谢遗传突变可能会增加女性对乳腺癌的易感性。所述ADH1B等位基因ADH1B*2的编码更积极亚基ADH1B时相比，ADH1B*1。因此具有ADH1B*1/*2或ADH1B*2/*2基因型的饮酒者可能有更高的患癌风险。ADH1C等位基因，ADH1C*1和ADH1C*2，在活性不同;ADH1C*1等位基因编码的酶将EtOH代谢成乙醛的速率是ADH1C*1等位基因编码的酶的2.5倍ADH1C*2等位基因。因此，具有ADH1C*1/*2或ADH1C*1/*1基因型的饮酒者患癌的风险可能更高。的ALDH2等位基因ALDH2*2会影响酒精代谢，由此ALDH2*2名纯合的个体没有ALDH2活性，而那些谁是杂合相比，人谁是具有大约6％的残留活性ALDH2*1纯合子。因此，具有ALDH*1/*2或ALDH2*2/*2基因型的饮酒者患癌的风险可能更高。还假设CYP2E1基因突变会影响酒精代谢与乳腺癌之间的风险关系。CYP2E1基因上游在核苷酸-1259和-101的调控元件中发现了两个点突变通过催化5-甲基四氢叶酸的产生和核苷酸1298的多态性会改变叶酸代谢，从而可能改变酒精引起的癌症的风险。白藜芦醇因其假定的保护作用而受到了广泛的关注，包括其化学预防作用。实际上，由于白藜芦醇对乳腺癌细胞的化学预防作用，已经提出了白藜芦醇用于乳腺癌的预防和治疗。具体而言，白藜芦醇已被发现能抑制NF-kB和AP-1转录。此外，已发现白藜芦醇同时具有抗氧化和抗血管生成特性，并能够诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。但是，假设酒精饮料中白藜芦醇含量的最佳情况，则EtOH和白藜芦醇之间的癌症暴露裕度超过100,000。因此，白藜芦醇的抗癌作用与EtOH的抗癌作用相比可忽略不计。
　　 超过100项实证研究已经量化了饮酒与乳腺癌之间的风险关系，并且这些研究中的大多数都以乳腺癌发生率为终点。第一次这样的荟萃分析于1988年发表，发现了剂量-反应关系。因此，遵循PRISMA指南，我们对荟萃分析进行系统评价，并对来自不同研究的单个数据进行汇总分析。使用PubMed数据库搜索2000年1月1日至2016年1月1日之间的出版物，使用暴露关键字，结果关键字[“乳腺”AND“癌”或“肿瘤”或“息肉”或“肿瘤”或“癌症”]，以及研究设计关键字。该系统搜索的结果返回了101项研究。在排除了针对酒精和乳腺癌以外的话题的研究，仅针对男性乳腺癌病例报道的研究或没有任何经验分析的研究之后，我们确定自2000年1月1日以来发表的14篇相关研究。通过检查这些论文的参考文献，发现了另一项相关研究。我们还发现3项关于乳腺癌生存和复发的分析，以及9项关于饮酒与乳腺癌之间关系的影响改变的研究。除2项荟萃分析外，其他研究均发现饮酒与乳腺癌之间存在剂量-反应相关。酒精消费通常以平均消费来操作，但有两个例外报告终生消费，报告了饮食模式分析。进行5次轻度饮酒的分类分析，所有这些分析均发现，平均轻度饮酒者的乳腺癌风险显着升高。
　　 这些结果与有关该主题的最具影响力的研究的结果一致：英国的“百万妇女研究”发现，饮酒分别为1.08和1.13，与戒酒者每天饮酒少于2杯相比。一项轻度至中度饮酒的研究结果，使用护士健康研究和健康专业人员随访队列的数据，发现轻度至中度饮酒并不会增加患癌症的风险。乳腺癌风险除外;不论吸烟状况如何，饮酒5到14.9g/d的女性患乳腺癌的风险均显着升高。这项荟萃分析的审查还发现，诊断后饮酒与乳腺癌的复发或特定于乳腺癌的生存率无关。然而，关于预诊断饮酒与乳腺癌特异性生存之间的关系，发现了矛盾的发现。关于饮酒与乳腺癌之间关系的作用修饰剂的荟萃分析发现，关于叶酸摄入或ER受体肿瘤状态是否是作用修饰剂的证据相互矛盾，并且通过CASP8-rs17468277发现了明显的作用修饰基因。汇总分析还发现，酒精与乳腺癌之间的风险关系在乳腺癌的各种主要危险因素上没有差异。总之，流行病学证据支持平均饮酒量与乳腺癌风险增加之间的关联。尚未确定较低的阈值，并且该危险似乎并未被其他主要的乳腺癌危险因素改变。两项荟萃分析均未发现因饮酒而导致乳腺癌风险增加的依据是中国样本。这些结果可能是由于中国女性很少喝酒。目前，有超过70％的女性戒酒，而超过50％的人从未饮酒。结果可能还归因于这些分析中酒精消费的报告不足，因为这是非规范行为。
　　 使用人群归因分数方法估算了酒精归因的乳腺癌发病率和死亡率。通过使用酒精摄入量和终生弃权的理论最小风险，结合酒精消耗和风险关系数据来估算PAF。使用修改后的PAF公式估算了饮酒的女性中乳腺癌发生率和死亡率的PAF，该公式仅考虑了饮酒引起的乳腺癌风险升高。从年龄，性别和国家划分的乳腺癌病例估计数是从GLOBOCAN2012数据库获得的。荟萃分析获得了饮酒对乳腺癌影响的连续剂量反应RR估计值。因为这是现有的最大，最新的荟萃分析，可将RR作为连续函数提供。酒精消费数据和饮酒状况，前饮酒者和终身戒酒者，按性别和年龄，从全球酒精与健康信息系统获得估算值。酒精水平在人口水平上的分布介绍的方法进行建模。即使用伽玛分布。2012年按性别和年龄分列的人口估计数来自联合国人口司。每10万人年的ASR使用修改后的“世界标准人口”计算得出。根据联合国地理区域介绍了10个地理区域的结果：撒哈拉以南非洲，大洋洲，北非和西亚，拉丁美洲和加勒比，东部/东南亚，北欧和西欧，南欧，北美，东南亚和中欧和东欧。95％的CI是使用类似蒙特卡洛的模拟估计的。这些时间间隔是基于PAF估计的分布，该PAF估计是使用来自各自概率分布的40,000个最低级别参数样本构建的。
　　 在2012年，全球估计有144,000乳腺癌病例和38,000乳腺癌死亡归因于饮酒，分别占所有乳腺癌发病率的8.6和7.3％和死亡率。乳腺癌的发病率和死亡率影响了年龄较小的妇女，酒精性乳腺癌的发病率和死亡率分别只有60岁以后才发生，分别为38.7和49.8％癌症发生率和死亡率。可归因于醇也地理上变化乳腺癌的发病率。在北欧和西欧，酒精引起的乳腺癌发病率最高，其次是在北美和大洋洲地区，而最低的发生率是在中亚。在中欧和东欧，酒精引起的乳腺癌死亡率最高，而在北非和西亚则是最低的发病率。在国家一级，比利时的乳腺癌ASR发生率最高，而尼日利亚的乳腺癌死亡率最高。此外，2012年，美国发生乳腺癌的人数最多，而中国则是死于乳腺癌的人数最多的国家。对于每天饮酒量少于21克的女性，因酒精引起的乳腺癌发病案例估计为27,000，而酒精引起的乳腺癌病例数量死亡人数估计为7,000。这占所有酒精引起的乳腺癌发病率的18.8％和所有酒精引起的乳腺癌死亡率的17.5％。与所有乳腺癌的发病率和死亡率一样，饮酒量＜21g/d的女性的酒精引起的乳腺癌的发病率和死亡率也因地区而异，该地区差异与乳腺癌归因于酒精的总负担相似。
　　 饮酒与乳腺癌之间有很强的因果关系，它是通过多种生物学途径介导的。我们通过系统的文献搜索发现，从2000年开始发表的所有荟萃分析中都观察到饮酒与乳腺癌之间的流行病学风险关系，但有2项分析将其人群仅限于中国样本。此外2012年，因饮酒导致的乳腺癌发病率和死亡率负担估计约为每年144,000例，死亡38,000例，其中相当一部分比例归因于饮酒。饮酒会改变激素水平和相关的信号传导途径，并且由于这些影响，推测饮酒会比ER阴性乳腺癌肿瘤产生更大的ER阳性乳腺癌肿瘤风险。酒精对乳腺癌的影响还通过EtOH的代谢和一种碳代谢来介导，其中ALDH，ADH，CYPP4502E1和MTHFR基因的修饰被认为会影响乳腺癌的风险。在有关ALDH2和ADH内基因修饰影响的已发表研究中这些基因改变了饮酒与乳腺癌之间的风险关系，关于这些遗传多态性是否确实改变这种风险关系，存在相互矛盾的证据。通过系统的搜索，发现即使饮酒量较低，酒精对乳腺癌风险也具有强烈的，一致的剂量反应作用。衡量饮酒对癌症影响的许多流行病学研究仅限于近期饮酒的横断面测量，这些测量不能反映饮酒的终生模式。一些关于终生饮酒和罹患乳腺癌的风险的研究结果相互矛盾;但是，其他研究发现，与乳腺癌风险和近期饮酒相比，饮酒和乳腺癌之间的风险关系通常更强。此外，假设这些致癌途径的相关生物潜伏期长达35年，因此，终生饮酒可能是比近期饮酒更好的风险衡量方法。由于未分化的未产乳房组织对致癌物的易感性，青春期和成年初期的风险暴露比乳腺癌晚期更重要，这对乳腺癌的发展更为重要。有关生活中较早饮酒的乳腺癌风险的研究得出了相互矛盾的结果。然而，在初潮和第一次怀孕之间饮酒与增生性良性乳腺癌和乳腺癌的风险增加有关。还假设了饮酒模式，以改变饮酒与乳腺癌之间的风险关系。然而，仅存在少数饮酒方式研究，关于这种作用改变的流行病学证据有限且不一致。
　　 这项研究中包括的大多数系统评价均受到参考人群偏见的影响。就乳腺癌而言，这种偏见会导致RR估算值出现小幅但显着的下降，这是由于偶尔饮酒者分类错误引起的和由于与饮酒无关的因素，健康状况优于戒酒者的健康状况。未发现前饮酒者的错误分类会影响对乳腺癌风险的估计;但是，与测量最近的饮酒量相比，测量终生饮酒量会导致乳腺癌的RR较高，这一发现支持以下假设：前饮者误分类偏倚是衡量饮酒与乳腺癌之间的RR的一个因素。参比人群的偏见也会影响进行的荟萃分析中提出的酒精可归因的乳腺癌估计，这种荟萃分析不能解释这种偏见，因此，本研究中提出的酒精可归因的负担估计也是如此。可以看作是酒精引起的乳腺癌实际负担的保守估计。本文中关于酒精引起的乳腺癌的发病率和死亡率的报告结果与其他研究报告的结果相似，即饮酒会导致乳腺癌的发病率和死亡率增加，导致乳腺癌总发病率和死亡率的8.7％和7.3％。这项研究是独一无二的，因为它是第一个估计因饮酒导致酒精引起的乳腺癌的发病率和死亡率的负担。这项分析的结果发现，在所有乳腺癌的发病率和死亡率中，几乎有五分之一是由于饮酒引起的，这表明仅针对酗酒的干预措施可能是错误的。此外，饮酒可导致乳腺癌发病的负担在北欧和西欧最高，这可能是该地区饮酒水平高的结果。此外，饮酒可导致乳腺癌死亡的负担在中欧和东欧最高，这可能部分是由于该地区饮酒水平高费率。酒精引起的乳腺癌的发病率和死亡率负担也严重影响了年龄较小的妇女。
　　 由于缺乏有关基因改造对乳腺癌发病率和死亡率的影响的研究，因此无法考虑遗传差异。负担估算也是在人口水平上进行的，因此不一定反映亚人群之间的癌症负担，例如社会经济地位较低的人群，其罹患乳腺癌死亡的风险较高。或者对乳腺癌的遗传易感性更高的各个种族群体。饮酒的影响不仅限于乳腺癌；饮酒是许多其他疾病和伤害的风险因素。确实人们一直认为饮酒对国家总体疾病负担的影响是有害的。因此，通过具有成本效益的公共卫生政策来减少酒精消费，将有助于减少癌症负担以及与酒精消费相关的其他疾病和伤害的负担。生物学和流行病学证据表明，即使在低摄入量下，酒精与乳腺癌之间也存在强而一致的剂量反应关系。此外，低水平的消费导致相当大比例的酒精引起的乳腺癌发病率和死亡率。需要进一步研究饮酒方式，特定时期内的饮酒量以及遗传差异如何改变饮酒量与乳腺癌风险之间的风险关系。