乳腺癌是西方女性中最常见的恶性疾病，占女性所有癌症的1/5。全世界每年约有一百万名妇女和几千名男子被诊断出患有乳腺癌，并因此而死于该疾病的人有六万人。在发展中国家，它也正迅速成为一种非常常见的癌症。在印度，它是女性中第二常见的癌症，根据该国的癌症登记，每年有75,000例新病例发生。出于管理目的，乳腺癌可分为可操作性乳腺癌和晚期乳腺癌。晚期乳腺癌是局部晚期或转移性疾病。局部晚期乳腺癌的特征是临床表现各不相同，例如是否存在大的原发性肿瘤，是否伴有皮肤或胸壁受累或腋窝淋巴结固定或疾病扩散在没有任何远处转移迹象的情况下，将其与同侧内部乳腺或锁骨上淋巴结转移。根据美国癌症分期和最终结果联合委员会，这些癌症被分类为IIB，IIIA，IIIB或IV期乳腺癌。局部晚期乳腺癌是一种非常普遍的临床情况，尤其是在发展中国家，这可能是由于缺乏教育和社会经济地位低下等多种因素造成的。在如此广泛的介绍中，LABC的管理对肿瘤学家来说是一个挑战。LABC的治疗已从单一形式的治疗方法发展到包括手术，放射疗法，有或没有激素治疗的化学疗法在内的多模式管理，该方法包括彻底切除手术或无法手术治疗的高剂量放射治疗。在这篇综述中，关注印度仿制药的药神网讨论了LABC管理的演变，并试图为当前的实践提供指导。
　　 从历史上看，外科手术是乳腺癌最古老的治疗方法，但是随着时间的流逝，它的热情日渐减弱。随着医生试图运用自己时代的科学和技术，似乎以无休止的方式设计，丢弃，重新发现，更改和再次放弃了不同的手术。威廉·霍尔斯泰德在19世纪末描述了一种手术技术，用于切除整个乳房并整块切除所有腋窝淋巴瘤，胸壁肌肉，有时甚至是胸壁的一部分，大多数病例在那个时代局部发展。随着乳房切除术的成功，该手术已成为乳腺癌治疗的标准。但是，长期结果较差，5年生存率在13-20％之间。在20世纪中叶的研究表明，较少的残割手术产生的结果与根治性乳房切除术相同。从RM转向残割率较低的手术是在很大程度上认识到乳腺癌的治疗失败主要是由于手术前的全身扩散所致。多项前瞻性随机对照研究将RM与改良根治性乳房切除术进行比较，证实了这一证据。整体切除乳腺和引流淋巴结的原理未能治愈许多乳腺癌患者，经常发现通过乳腺X线摄影术检测小乳腺癌以及中剂量放射治疗在消除乳腺癌亚临床病灶方面的成功导致了MRM的发展。MRM是用来描述各种外科手术程序的术语，但是所有这些都涉及完全切除乳房和一些腋窝淋巴结。尽管它看起来似乎并没有显着差异，但它似乎代表了从乳房切除术的重大偏离。考虑到以上证据，与RM相比，MRM成为护理的标准。根据不可手术标准，建议将RT单独用于乳腺癌的根治性治疗。二十世纪初期的放射治疗师继承并应用了根治性整体消融的概念。在这种情况下出现了两个主要问题：根治性放射能替代根治性手术吗？放射能改善根治性手术的效果吗？在最初的研究中，乳房的给药剂量受到来自可用正电压治疗单元的急性皮肤反应的限制。长期分级使用高剂量高达60Gy的药物可显示患有T3，T4疾病的女性的生存率得到改善。还尝试更高剂量的80-90Gy的药物，导致更高的并发症，例如心脏和肺部疾病并发症，乳房水肿，手臂水肿，臂丛神经损伤，肩部僵硬，纤维化和胸壁坏死。这些病人谁收到根治性放疗的生存独显惨淡。
　　 最初将重点放在无法手术的病例上的放射治疗后来被认为是根治性手术的辅助手段。大型机构报道了单独使用放疗或联合手术的广泛经验。在一项大型随机试验中，证明了RT在控制亚临床疾病中的有效性。根治性手术和术后放疗的初步经验表明，放疗后进行局部放疗确实可以显着改善局部控制，但同时这些试验始终显示出较高的心脏发病率，其原因是心脏和心脏的体积更大。进行辐照以包围内部乳腺淋巴结的肺。进行的概述分析表明，接受RMVS单纯乳房切除术+RT的患者的生存率相当。但是所有这些试验一致表明，在放疗后，由于与治疗相关的高心脏死亡率，放疗导致的生存优势丧失。两项最大的试验显示丹麦乳腺癌组在绝经前和绝经后妇女中均具有明确的II期和III期乳腺癌生存优势。在DBCG82b中，将1,708名MRM后的绝经前妇女随机分配为单独进行9个化疗周期或8个CMF化疗周期和局部放疗周期。在中位随访114个月时，单独化疗，联合化疗和放疗的10年局部复发率分别为32％vs9％和总生存率45％vs.54％。在DBCG82c研究中，将1,375名患有II和III期乳腺癌的绝经后妇女随机分配至他莫昔芬1年+局部放疗。在平均123个月的随访中，十年区域局部衰竭从35％对8％改善，总生存期为36％对45％分别在他莫昔芬和他莫昔芬+RT组中。另一项显示乳房切除术后价值的试验是不列颠哥伦比亚省的试验，该试验清楚地表明，高危女性接受总生存时间的改善和无病生存。在这些试验中，心脏和肺部毒性降低至<2％，因为他们包括接受了改良放射治疗技术，兆伏单位和更重要的心脏安全技术的患者，这些技术采用计算机化计划并使用电子束用于内部乳腺门入口。因此，随着这些良好的大型研究获得的I级证据的可用性，术后RT现在已成为III期乳腺癌的治疗标准。尽管上述试验确实包括了一些LABC患者，但尚无任何具体的随机试验解决此类疾病。LABC乳房切除术后放疗的实践是基于各种大型单一机构系列的数据。来自MD安德森癌症中心的一系列针对非炎性LABC的女性患者进行了乳房切除术和外照射放疗，这些患者在中位随访中显示IIIA期疾病的局部控制率为88％，IIIB期疾病的局部控制率为74％。17.7年，外照射量为50Gy。在确定RT的作用后，进行了一些试验，比较了RT与手术后RT的比较。Perez等治疗的281例LABC患者在接受乳腺切除术和RT治疗的患者中，在5年时局部控制分别为81％，在10年时为70％，相比之下，单纯RT治疗在5和10年时分别为42％和35％。观察到，使用更高剂量的RT，局部区域的控制有显着改善。因此，随着局部控制和生存的改善，RT已成为LABC局部管理中不可或缺的组成部分。即使经过良好而适当的手术，对胸壁和锁骨上窝的放射治疗剂量也已相当于50Gy。
　　 在通过外科手术和放射疗法相结合实现合理的局部控制后，LABC的总体存活率仍然令人沮丧，远处转移是治疗失败的最常见类型，大多数患者在24个月内出现。因此，解决疾病的全身性问题被认为很重要，目的是在这些妇女中实现良好的生存。在过去的3-4年中，辅助化疗已在可手术和晚期乳腺癌的治疗中确立了稳固的地位。专门针对LABC管理，同时开发了辅助全身治疗和新辅助化疗。在过去的三十年中，NACT在LABC的管理方面尤其占有重要的地位。NACT在LABC中的使用可追溯到1973年，当时含阿霉素的治疗方案导致肿瘤迅速缩小，从而促进了随后的放射治疗或乳房切除术。在LABC中使用NACT是基于以下理由：这些患者表现出相对较高的微转移负担，因此尽早开始进行系统治疗是有意义的。进一步的研究还表明，响应于NACT可被视为长期结果的短期替代标志物，因此充当的体内标记物肿瘤对化疗的反应，特别是在原发肿瘤。但是，这种策略的应用存在争议。尽管使用NACT肯定可以及早开始全身治疗，抑制手术后的生长骤增，通过完整的肿瘤脉管系统进行化疗，体内评估疗效以及降低原发性肿瘤和淋巴结转移的程度，甚至可以减少局部根治性治疗中，无反应者的局部治疗可能会因耐药性风险，化疗必须承担更大的肿瘤负担，不正确的病理分期以及可能增加手术和放疗相关并发症的风险而推迟。随着NACT用法的增加，人们注意到了一个有趣的剥离。由于许多患者的肿瘤和淋巴结肿大明显减轻，多项大型随机试验证明了NACT在LABC中的安全性。这些试验中的大多数都显示出约60-80％的良好客观缓解率，而不会对术后造成不利影响化学疗法。比较术前和术后化疗的最大的随机试验是NSABPB-18，其中将1523例原发性可手术乳腺癌患者随机分为术前阿霉素和环磷酰胺治疗与术后AC治疗。具有临床完全缓解的肿瘤可进一步分为病理完全缓解或浸润性细胞。两组的无病生存率和总生存率均无显着差异。但是，NACT组的BCT发生率更高。肿瘤显示为pCR的妇女比有pINV，临床部分反应或临床无反应的妇女结果更好，即使控制基线预后变量也是如此。因此，NACT被认为与术后化疗一样有效，并且可以进行更多的保乳手术。根据目前的证据，可以得出结论，尽管没有生存优势，但使用NACT没有不利之处。
　　 在10-30％的患者中产生完全的临床反应，在50-60％的患者中产生部分反应。仅三分之一的临床CR患者被发现患有病理性CR。这方面的最佳数据来自NSABPB18，该研究表明，在接受NACT的608例患者中，NACT后80％的患者乳腺肿瘤缩小了，其中36％的患者进行cCR。肿瘤大小和临床淋巴结状态是cCR的独立预测因子。有cCR的女性中有26％患有pCR。89％的淋巴结阳性患者发生临床淋巴结反应：73％的患者具有cCR，44％的患者具有pCR。病理学阴性结节的发生率增加了37％。总体而言，NACT组多进行了12％的光谱检查。在肿瘤小于5.1cm的女性中，发影率增加了17％。因此，大约13％的原发性乳腺癌病例同时显示cCR和pCR。另外，有7％的患者在没有cCR的情况下表现出pCR。在确定已实现cCR的那些患者中，有38％发生了pCR。腋窝临床反应的评估尚未标准化，并通过不同技术进行评估。尽管难以准确评估肿瘤反应，但已证明达到完全临床或病理反应的患者预后较好。在其372例LABC患者系列中观察到43例患者的病理性CR，与没有pCR的患者相比，这些患者显示出更好的生存结果。当审查NSABP-B18试验中的病理标本时，与具有病理部分缓解或无病理缓解的患者相比，pCR患者表现出更好的OS和DFS。
　　 多年来，在大型随机试验中已证明基于蒽环类的化学疗法是治疗浸润性乳腺癌最有效的药物。EBCTG荟萃分析涉及11项随机试验，比较了基于蒽环类药物的多化学疗法和基于非蒽环类药物的化学疗法，在复发率和总生存率方面均显示出一定的获益。如果将蒽环类药物与其他非交叉耐药性化疗联合使用，则可以进一步改善结果。紫杉烷类即多西紫杉醇和紫杉醇以单一药物或组合形式给药，在治疗乳腺癌方面正变得十分有效。鉴于转移性乳腺癌中对紫杉烷类药物的应答率令人鼓舞，并且在II期疾病中加入紫杉醇显示出显着的无病性和总体生存优势，因此，紫杉烷类药物在与III期乳腺癌中广泛用作与阿霉素的非交叉耐药性药物。当多西他赛相比已经头-on与基于蒽环类化学疗法它似乎显示在选定的患者更好的反应速率如在小系列的报道。NSABPB-27试验表明，在雌激素受体阳性和阴性患者中，依序使用紫杉烷类药物和阿霉素的确显示出较好的部分和完全应答，其应答率更高。关于紫杉烷类药物的常规使用和药物选择的最终结论尚未得到最终解决，尚待正在进行的研究证实。存在很大差异。研究人员已经要么施用施用化疗3-4个循环或继续进行化疗直至达到最大反应。这是一个重要问题，可能会有一些陷阱。评估对NACT的反应的当前技术仍不精确。由于肿瘤周围水肿和纤维化，可能难以评估小肿块减少的重要性。临床医生中担心在长期治疗NACT期间肿瘤实际上可能会生长。早期临床反应的生物学意义可能与晚期反应的生物学意义完全不同，反应与结果之间完全缺乏相关性提示了这种可能性。由于总是回顾性地确定最大反应，这可能导致手术计划的延迟，从而导致化疗剂量强度的降低。
　　 给予最大反应的化学疗法的优势在于，如果患者在少于计划的周期内获得了良好的临床反应，则继续进行进一步的化学疗法可通过维持剂量强度来巩固完整的反应。但是，众所周知，完全的临床反应并不等同于完全消除所有疾病。持续进行NACT直至达到最大反应的另一个优势是，固定次数的循环可能不足以实现进行BCT所需的反应量，并且如果继续化疗，则可能还会进一步消退。大多数回顾性研究表明，NACT后的肿瘤负荷直接影响局部控制和生存。即使在控制系统性微转移方面也没有。周期的变化是有益的，并且对局部疾病有影响。这可以基于Skipper的理论，即原发性肿瘤及其微转移可能对化学疗法有不同的反应。可以从转移性乳腺癌研究中推断出更多数据。在转移性乳腺癌患者中，达到客观反应的周期中位数为三个，而达到完全反应所需的周期数为五个。改善对化学疗法反应的努力包括尝试使肿瘤细胞与激素剂同步。将雌激素募集与细胞毒性化学疗法结合使用，取得15％的临床完全缓解率。3年无进展生存率为54％。接受或不采用己烯雌酚的FAC化疗患者显示出更高的应答率和无病生存期，但对于接受雌激素募集的患者没有整体生存期受益。还发现荷尔蒙操作具有更高的客观反应率，而总生存率没有改善。还采用了与雌激素和抗雌激素同时进行激素同步治疗的策略，以应对局部晚期疾病。尽管IIIA期疾病的完全临床缓解率为50％，炎性疾病的完全临床缓解率为57％，但5年生存率与其他未使用激素同步治疗的系列的生存率没有显着差异。
　　 在接受辅助激素治疗的LABC患者中完成了最大的随机试验。8年后进行了同样的重新分析。具体而言，将410名LABC患者随机接受单独的放射疗法，化学疗法的放射疗法，激素疗法的放射疗法或化学疗法和激素疗法的放射疗法。随机接受化疗的患者接受了12个周期的CMF。随机接受激素治疗的绝经前妇女接受卵巢照射，而随机接受激素治疗的绝经后妇女接受他莫昔芬治疗。中位随访期为8年，激素治疗和化学疗法均可将局部区域衰竭的风险从约60％降低至47％。激素疗法显着提高了生存率，死亡风险比降低了25％。与中期分析显示化疗组的生存率显着提高不同，这种益处在进一步随访中并没有统计学上的显着性。然而，在最近的分析中，在接受激素疗法和放射线化疗的女性中，观察到了最大的生存获益，死亡风险降低了35％。目前，不同方式的测序及其选择是一个主要争议的话题。全球的肿瘤科医生已将这些模式以各种顺序和组合进行组合。随着越来越多的LABC患者接受NACT治疗，在各种机构之间已经观察到本地疗法的差异。NACT后，已尝试在多学科管理的背景下单独手术，单独放疗或两者结合。
　　 尽管已经尝试广泛的乳房肿块切除术，但手术主要还是以MRM的形式进行。为了解决选择单独或联合使用最佳局部疗法的问题，进行了多项随机试验和非随机研究。癌症和白血病B组试图确定NACT不能手术患者的局部治疗选择。113名患者接受了3个月的CAFVPNACT治疗。81％的患者被认为是可手术的，并随机接受手术或放疗，然后再进行2个周期的CAFVP。在中位随访期37个月时，两组之间的DFS或OAS均无显着差异。但是，放疗组的局部复发率远高于手术。对132例患者进行了三个周期的NACT治疗，然后进行了手术或放射疗法，而不是相同化疗的另外七个周期。尽管初始化疗后随机分组接受手术的组比单独接受放射治疗的组具有更好的初始局部控制。在完成额外的化疗周期后，两组的短期和长期结果基本相同。该研究结果未能表明手术在联合方式下比放疗改善了整体效果，包括局部控制。因此，这两个试验清楚地表明，尽管在进行NACT手术后最初的局部控制较高，但最终局部控制和生存率没有差异。尽管没有随机数据，但仅包括一种形式的局部治疗与两种类型的局部治疗之间的间接比较，已经提出，当同时使用手术和放射治疗时，最终局部控制率要高于仅使用手术或放射治疗时的局部控制率。但是，仅报道一项针对该问题的随机试验，并且未检测到两个组之间的显着差异。该试验包括184例LABC患者，他们接受2个周期的CAFVMNACT治疗，随后进行了乳房切除术，之后他们被随机分配接受RT和不接受RT。然后再进行10个化疗周期。发现未接受放疗的患者相比，接受放疗的患者远处转移的发生率更高。这归因于由于纵隔照射引起的放疗和免疫抑制，导致化疗延误。
　　 尽管MRM仍然可能是LABC妇女手术治疗的护理标准，但使用NACT越来越多地探索了范围较小的手术。在60-70％的女性中，肿瘤的分期降低不仅使它们可以手术，而且在许多情况下都可以考虑进行BCT。因此，注意力集中在鉴定对NACT有良好反应的患者中，这些患者可能是BCT的候选人。这种方法的目标是实现具有可接受美容效果的最佳局部区域控制。在过去的15年中，人们产生了很多兴趣，使BCT在患有大型可手术乳腺癌和LABC的患者中可行。一些中心报告他们在LABC和BCT联合治疗中的经验。但是，所采用的方法以及患者接受BCT的选择标准差异很大。与早期乳腺癌一样，在这些情况下，多中心疾病的存在，广泛的微钙化，广泛的皮肤变化和淋巴渗透也被视为BCT的禁忌症。在MDAnderson癌症中心进行的一项研究中，评估LACT中BCT可行性的早期尝试之一是对143例IIB和III期乳腺癌患者的乳房切除术标本进行了回顾性分析。NACT之后。在三个CHOP化疗周期后，有16％的CR反应和84％的PR反应。使用早期疾病中乳房保留的标准，观察到在这些妇女中有23％的NCT后可以提供BCT。基于这一经验，BDAC开始在MDACC向部分LABC女性患者提供。研究人员使用根据活检证实的病理学标准进行的选择过程，报告了他们的乳房保存结果。两家机构的研究人员均在最大临床反应后或经过固定的周期数后对NACT进行了前瞻性给药，并在原发部位进行了活检。对于患有pCR的患者，进行了明确的局部放射治疗。对活检有残留疾病的患者进行更常规的术后RT乳房切除术。NCI系列中的BCT的中位随访时间为5.3年，其5年精算局部失败率是第一个失败部位，率为23％。同样，在中位随访期为4.5年的情况下，密歇根州系列的5年局部孤立性首次失败的精算估计为18％。
　　 在杰斐逊医学院的一项回顾性研究中，用NACT治疗了IIB和III期的189名妇女。百分之八十五对诱导化疗有反应。其中103例接受了乳房切除术，而55例接受了BCT。乳房切除术组的5年DFS为56％，BCT治疗组为77％。乳房切除术组的5年总生存率为67％，BCT组为80％。值得注意的是，发现10％的乳房切除术标本没有原位癌或浸润性癌的证据，而7％则只有原位癌且无残留疾病。虽然最佳反应者显然是BCT组，但是当按年龄对反应者进行分层时，乳房切除术组和BCT组之间的生存率没有差异。NACT后进行局部治疗的选择这一问题引起争议，尤其是在具有完全临床反应的患者中。用包含CVAF的NACT治疗147例肿瘤大小超过3cm的患者四个周期。九十五名患者符合接受BCT的条件，其中48例患者完全缓解，47例患者原发性疾病。CR的患者仅接受放疗以增强肿瘤床的能力，而残存疾病的患者则接受广泛切除的肿块切除术，接受2个AC周期的化疗后再进行放疗。BCT组的5年OAS在接受广泛切除+RT的患者中为81％，而在单纯放射治疗组中为65％。相比之下，接受乳房切除术的患者的5年生存率为76％。因此，这些研究证明了手术方式在局部治疗中的重要性，即使在NACT后有完整的临床反应也是如此。因此，重要的是，在开始NACT之前，外科医生确定初始肿瘤范围。可以在整个肿瘤范围内进行纹身，放置射线照相标记物并拍摄X射线或CT图像，或将活检疤痕置于肿瘤的震中，这是关注印度仿制药的药神网中心采用的一种技术。这对于确定放疗加强治疗的目标量也具有关键意义。LABCBCT后局部复发率的数据相对稀疏。MDAnderson癌症中心的一项研究报告了340名妇女的结果，其中包括130名IIIA，IIIB和IIIC期进行NACT和BCT的患者。在60个月的中位随访期中，无患侧乳腺癌复发和无局部区域复发的五年精算率分别为95％和91％。与IBTR和LRR呈正相关的变量是临床N2或N3疾病，大于2cm的病理残留肿瘤，残留疾病的多灶性模式以及标本中的淋巴管空间侵犯。这些因素中的任何一个的存在与无精算IBTR和无LRR的5年生存率分别相关，分别为87％至91％和77％至84％。作者发现，NACT后进行BCT可使复发率降低到可接受的水平，即使是III和IV期疾病和晚期结节期，残留肿瘤超过2cm的患者，
　　 与可手术乳腺癌一样，放疗对于LABC中BCT的管理也确实至关重要。辐照技术或多或少，但即使在对NACT完全反应的患者中，也要重点辐照周围的腺体区域，如锁骨上窝。尚未明确解决内部乳腺链淋巴管炎的问题，这主要是由于直接光子照射技术引起的心脏并发症相对较高。淋巴结的内部乳腺链的辐射，尤其是在LABC中，是一个极富争议的问题。虽然LABC患者在IMC中具有很高的微转移负担，因此有必要在这些部位进行照射，这似乎是合乎逻辑的，如果结果确实有利于辐照IMC区域，则必须通过个性化的计算机计划以及在治疗过程中使用电子来完成，这一问题将对资源有限的国家产生重大影响。在这方面，关注印度仿制药的药神网目前正在进行一项研究，以铱192近距离放射疗法治疗IMC的新方法，这种方法更为常用，因此可能对关注印度仿制药的药神网的装置有吸引力。在可手术治疗的癌症中加强放疗已得到公认，尤其是在年轻女性中。但是，在LABC中，数据相对较少，尤其是在选择目标量以进行提振方面。在某些机构中，考虑到化疗前的大小来增加剂量，而在某些中心，其容量由化疗后的临床/乳房X线照片的大小决定。当NACT后肿瘤完全反应时，情况变得复杂。由于通常会在前部看到较大的肿瘤大小，因此增强门有时会较大，并且可能包含大量的乳腺组织。尽管尚未解决将化疗前或化疗后的量用于加强靶向的问题，但包括关注印度仿制药的药神网在内的大多数机构都将治疗前的量用于加强门。如此大量的化妆品对美容效果的影响需要评估。尽管有合理的数据表明，即使在局部晚期乳腺癌患者中进行BCT，也可以在不进行局部控制，生存和美容的前提下，在不进行局部控制，生存和美容的前提下，在选择新辅助治疗的部分患者中可行，但最终的验证显然将来自产生1级证据。EORTC随机试验解决了这个非常重要的问题，该试验比较了接受过BACT对比乳腺切除术并接受RT的LABC患者接受过NACT治疗后，其总生存率和局部区域衰竭的时间。预计2003年12月完成1200名患者的目标入选，这项研究的结果最为期待，有望解决LABC管理中的局部手术治疗问题。
　　 现在，根据关注印度仿制药的药神网研究，多学科治疗已成为LABC妇女的标准。外科手术已从RM时代发展到MRM时代，再到尝试BCT的时代。在世界许多地方，MRM仍然是LABC外科手术治疗中的护理标准。BCT在LABC中的作用正在逐步建立，最近完成的EORTC随机试验有望解决这一问题。化学疗法在LABC的治疗中起着重要的作用，它可以作为NACT或术后化学疗法提供。NACT的优点是可以缩小肿瘤的大小，并使选定的一组患者适合于具有可比较生存结果的保守手术。对于BCT的女性，乳房和锁骨上窝的放射治疗以及MRM的女性的胸部和锁骨上窝的放射治疗剂量等于50Gy仍然是标准。因此，NACT继之以局部疗法，包括手术和放疗，再进行术后全身化疗，现已成为公认的策略。尽管总体上改善了预后，但这些肿瘤的长期治愈率仍不到50％，以更好地理解和应用分子特性以及新药的形式提出的新策略应进一步改善治疗效果。