在西方世界，大约有十分之一的女性在其一生中都会罹患乳腺癌，其中大约5％的病例将归因于肿瘤抑制基因BRCA1的遗传突变。根据确定人群的不同，BRCA1的乳腺癌渗透率也有所不同，范围从40％到80％。但在BRCA1突变携带者中诊断出乳腺癌的年龄存在很大差异。这表明除BRCA1以外的其他基因可能会改变与BRCA1相关的特定年龄段的乳腺癌风险。使用谷胱甘肽-S-转移酶中发现的多态性进行的关联研究表明，确实存在BRCA1渗透性的遗传修饰因子。最近研究已知突变携带者中雄激素受体基因外显子1中发现的CAG重复长度多态性对年龄的影响。雄激素受体基因在响应雄激素时起配体依赖性转录激活剂的作用，被认为与乳腺肿瘤的生长和发展有关。比较生殖系BRCA1患病和未患病妇女的AR-CAG重复长度突变。他们表明，在这一队列中，如果妇女携带至少一个雄激素受体等位基因具有28个或更多的CAG重复序列，则患乳腺癌的风险显着增加，而携带AR-CAG等位基因具有30个或更多重复序列的女性则具有均值。与没有携带至少一个等位基因的女性相比，诊断时的年龄要早6.3岁。这些数据表明，携带非常长的AR-CAG重复序列的女性在BRCA1突变携带者中诊断出乳腺癌的年龄较低，并且进一步表明，涉及雄激素信号传导的途径可能会改变BRCA1相关的乳腺癌风险。有一些基因可以改变BRCA1的渗透性突变已被广泛接受，许多实验室正在积极寻求这些基因的鉴定。
　　 即使BRCA1于5年前被分离出来，对基因产物起作用的生物学途径的了解却很少。确定BRCA1功能的尝试集中在功能域的鉴定和相互作用蛋白的阐明上。发现BRCA1的C端BRCT结构域在从细菌到人的大约40种其他非直系同源蛋白质中均保守，这些蛋白质均在DNA损伤检查点或修复途径中起作用。这表明BRCA1也可能在这些途径中起作用。超过85％的癌症易感突变导致BRCA1截短，删除此域；这进一步表明该区域对于BRCA1功能的重要性。但是，由于BRCA1与许多参与转录，细胞周期控制和DNA损伤修复的蛋白质直接或间接相互作用，因此它可能具有多效性。最近的证据表明，BRCA1的功能没有将其限制在DNA损伤检查点途径或DNA修复途径上，反而在这两种途径中都有作用。最近的两项研究描述了BRCA1在细胞周期检查点中的作用。发现有丝分裂期间BRCA1与伽玛微管蛋白有关。BRCA1位于中心体的观察结果表明，它可能以与调节细胞周期并与中心体共定位的其他蛋白质类似的方式起作用，例如细胞周期蛋白A，细胞周期蛋白B，cdc2和14-3-3。还已知p53与中心体有关而且p53无效的小鼠胚胎成纤维细胞具有较高的扩增中心体和异常有丝分裂的频率。视网膜母细胞瘤蛋白也与中心体共定位，但视网膜母细胞瘤蛋白缺乏并不影响中心体扩增。用过的小鼠胚胎成纤维细胞衍生自具有Brca1靶向缺失的小鼠外显子11显示细胞具有缺陷的G2-M检查点，伴有染色体异常，多功能中心体，不平等的染色体分离和异常的核分裂，导致非整倍性。小鼠胚胎成纤维细胞的中期显示出染色体畸变的非克隆积累，包括染色体和染色单体断裂，类似于在染色体不稳定性综合征中发现的异常，例如Fanconi贫血，共济失调-毛细血管扩张，Bloom、Werner综合征和奈梅亨断裂综合症。这些数据揭示了BRCA1在维持基因组稳定性中起关键性和关键作用的可能性。
　　 另一报告提示BRCA1在染色质重塑中的作用以及BRCA1与成视网膜细胞瘤蛋白的关联。它显示了BRCA1通过BRCT结构域与组蛋白脱乙酰酶复合物，两种成视网膜细胞瘤蛋白结合蛋白和成视网膜细胞瘤蛋白的相互作用。尽管尚未显示这些数据的生物学相关性，但这些数据可解释BRCA1参与众多过程的过程，例如转录，DNA修复和需要染色质重塑的重组。使用寡核苷酸阵列以及功能测定法，表明BRCA1的表达诱导GADD45和c-JunN端激酶/应激激活蛋白激酶依赖性细胞凋亡。使用工程化的BRCA1诱导型表达的细胞系，表明BRCA1表达后诱导的程序性细胞死亡通过JNK/SAPK的激活而增加，JNK/SAPK是一种可能与GADD45家族成员相关的信号通路。数据显示GADD45的非p53诱导通过BRCA1的激活和JNK/SAPK的激活，导致凋亡，提示BRCA1诱导的凋亡的途径。更多证据表明BRCA1参与DNA修复，来自体外细胞系研究和动物模型。最直接的证据是，鼠胚胎干无效合子用于细胞的发现BRCA1基因有缺陷的转录偶联修复和过敏，电离辐射或氧化损伤，但不照射紫外线。数据表明BRCA1直接或间接参与DNA修复。结果表明，含有突变BRCA1的人类HCC1937细胞对电离辐射非常敏感，对转录偶联修复有缺陷，但对双链断裂修复则没有缺陷。发现表明，尽管有缺陷的转录偶联修复导致乳腺癌发展的具体机制仍然不清楚，但BRCA1与转录机制的相互作用在生物学上是相关的。
　　 到目前为止，由于缺乏良好的动物模型，人们对BRCA1突变携带者中乳腺癌发生方式的见解受到了阻碍。在小鼠无效合子所做的原始研究BRCA1基因，老鼠就死在子宫内，防止模型的全部特性。最近，创造的条件有针对性的缺失BRCA1基因靶向“基因敲除”专门为乳腺上皮细胞。与有针对性地删除Brca1的小鼠不同在所有细胞中，具有条件性靶标缺失的小鼠都活着，其中22％的小鼠在10个月大时出现了乳腺肿瘤。矛盾的是，小鼠的乳腺发育不全，导管发育异常以及乳腺上皮细胞凋亡增加。发现似乎与肿瘤抑制基因的可能性不一致，从理论上讲，基因突变会导致过度的细胞增殖。对肿瘤细胞的分析有助于解释这种不一致：缺乏Brca1的细胞中存在广泛的基因组不稳定性，异常染色体和染色体断裂。此外，研究人员发现，使无效合子Brca1突变体中的p53基因的一个拷贝失活会使癌症的发生率增加75％。这链接到p53基因与Brca1相关的肿瘤发生，但不排除其他基因的参与。这些小鼠提供第一个重要模型，用于研究遗传性乳腺癌易感性失调的遗传途径，它们应促进治疗方法的发展。共济失调-毛细血管扩张是一种复杂的常染色体隐性遗传疾病，其特征是小脑性共济失调，毛细血管扩张，免疫缺陷，对放射线的敏感性以及对癌症的易感性。AT细胞在一些辐射诱导的信号通路的激活中存在缺陷，并表现出染色体不稳定。的ATM基因编码370-kD的丝氨酸-苏氨酸激酶并且是越来越多的家庭磷脂酰肌醇-3-样蛋白激酶的成员，其包括DNA依赖性蛋白激酶和AT/RAD3相关蛋白。临床表型的潜在分子缺陷是无法在细胞水平上感知或修复DNA损伤。尽管在AT患者中严重程度差异很大，但大多数引起AT的突变是无效等位基因，不会产生蛋白质产物。
　　 对AT家族的流行病学研究表明，AT携带者患乳腺癌的风险可能增加，但这是有争议的，因为各种研究的结果不同。然而，在1999年初的研讨会上提出的研究结果支持AT携带者的乳腺癌易感性表型。AT携带者患乳腺癌的相对风险估计为3.32；而相对风险为3.32。最近的3.8的估计是一致的和Easton综合估算值为3.9。证实AT杂合子中乳腺癌的增加；报告说，在斯堪的纳维亚半岛，AT患者母亲的乳腺癌发病率几乎是普通人群的八倍。在这些数据上增加了权重。显示，9％的早发性乳腺癌患者具有种系ATM突变。然而发现乳腺癌患者中ATM突变的患病率没有增加。尽管越来越多的证据表明AT杂合子患乳腺癌的风险增加，并且ATM是低渗透敏感性等位基因，但这个问题尚未完全解决。据推测，难以证明在AT杂合子中乳腺癌发病率增加的原因可能是由于存在两种杂合子群体：具有截短突变的那些和具有错义突变的那些。具有截短突变的AT杂合子主要从非突变等位基因表达野生型ATM，但不稳定和截短的ATM蛋白从突变等位基因中丢失。这些患者可能未显示乳腺癌表型。或者，具有错义突变的杂合子表达突变体但完整的ATM蛋白，可能通过破坏野生型ATM功能发挥主要的负面作用，并可能导致表型。当考虑AT纯合子临床表型的严重性变化时，这种解释是合理的。那些被截断的人ATM突变可能具有更严重的表型，因为它们不表达蛋白质，而ATM突变可能具有临床上较不严重的表型，因为它们表达的ATM蛋白可以保留某些残留功能。研究提出这一假设的其他证据。将一小组AT纯合子和杂合子中的ATM突变与表型相关联，发现错义突变的AT患者的表型不如截短突变的患者严重。
　　 原癌基因HER-2/neu编码一个跨膜酪氨酸激酶受体，该受体与表皮生长因子受体具有实质同源性，因此被称为人表皮生长因子受体-2。的HER-2/neu蛋白是一族相关生长因子受体的一个成员，其包括表皮生长因子受体或HER-1，HER-3和HER-4。受体的配体调蛋白是已知与HER-3和HER-4结合的生长因子家族，可诱导HER-2异源二聚化并随后转导下游信号。已在10％至34％的乳腺癌中发现HER-2/neu基因或蛋白质的过度表达放大，并且与疾病进展和转移更快，临床过程更具侵略性和生存时间缩短有关。尽管HER-2/neu-heregulin途径在乳腺癌进展中被广泛接受，但负责任的细胞机制仍然不清楚。但是，它们一直是最近研究的重点。研究表明调蛋白是乳腺癌细胞的有效迁移因子，并诱导形成运动肌动蛋白细胞骨架结构。在研究中，调蛋白刺激肌动蛋白重组。运动结构的发展，例如丝状伪足和片状脂蛋白，以及MCF-7细胞跨8微米膜的迁移。首次表明，调蛋白刺激p21活化激酶，PAK1是一种参与细胞迁移促进的激酶，进一步描述了信号传导途径。此外，发现PAK1重新定位到活化细胞的前沿，在HER-2酪氨酸磷酸化后被激活，并且仅在调蛋白刺激的细胞中与HER-2受体物理结合，所有均被抑制。抗HER-2单克隆抗体。数据强烈表明PAK1激活在调蛋白介导的乳腺癌细胞中含肌动蛋白的运动结构的重组中发挥作用，并且它们为结合HER-2/neu受体，细胞骨架信号传导和乳腺癌细胞活性的研究开辟了新途径。在临床上，这可能与转移性疾病的发展有关，转移性疾病通常与患有HER-2/neu过表达的乳腺癌有关。
　　 发现调蛋白通过HER-2/neu向p13激酶发出信号，可以增强MCF-7和SKBR3乳腺癌细胞的细胞聚集。这表明HER-2/neu可能影响乳腺癌的浸润或转移特性的另一种机制，因为同嗜性的粘附或聚集是浸润和转移的重要组成部分。减少的聚集可有助于从原发性肿瘤中扩散细胞，但转移性细胞的附着和生长需要循环多细胞聚集物中粘附的增加。尽管调蛋白对人类乳腺癌细胞侵袭或转移的总体生物学相关性尚不清楚，但这项工作提供了证据来解释HER-2/neu在乳腺癌进展中的可能机制。一种可能解释乳腺癌中HER-2/neu失调机制的假说是由于HER-2/neu基因突变引起的本构性受体激活。该假设在表达HER-2/neu的转基因小鼠中进行了测试，该HER-2/neu在细胞外结构域中包含突变。随着酪氨酸磷酸化HER-2/neu和HER-3水平的升高，随着肺转移的发展，乳腺肿瘤迅速被诱导。这项研究还表明，在人类原发性乳腺肿瘤中，HER-2/neu和HER-3经常共表达，并且存在HER-2/neu的剪接形式。从新的转录本表达的HER-2/neu能够转化Rat-1成纤维细胞。数据表明，HER-2/neu和HER-3的共表达以及HER-2/neu受体的突变可能在乳腺癌的发展中起作用。在了解乳腺肿瘤转化的分子机制方面已经取得了重大进展，但是仍然存在许多问题。乳腺癌易感基因的研究继续主导文献。最新描述的动物模型应提供对BRCA1功能的更深入了解。支持ATM在乳腺癌发展中的重要性的新的流行病学证据也将促进关注印度仿制药的药神网对这种疾病的理解。最后，关于预后指标HER-2/neu的研究继续深入了解散发性乳腺癌的临床行为。了解乳房肿瘤发生的生物学原理将导致更好的诊断，化学预防剂和治疗策略，从而最终挽救生命。