关注泰瑞沙的药神网先前曾报道索拉非尼与5-氮胞苷的联合使用对于复发难治性FLT3-ITD突变的急性髓细胞白血病患者是安全有效的。因此，关注泰瑞沙的药神网假设这种组合对于未经治疗的AML患者将是有效的，并且其耐受性良好，这些患者由于年老或缺乏健身而不适用于标准的强力化疗。这项分析包括新诊断的未经治疗的FLT3突变AML患者，他们接受了2种单独的AZA加索拉非尼方案的一线治疗。临床试验在注册clinicaltrials.gov为NCT02196857和NCT01254890。
　　 在I/II期研究NCT01254890和II期NCT02196857的II期部分中新诊断为AML的患者接受了AZA和索拉非尼方案的治疗。先前已经报道了第一项试验的患者。如果患者具有FLT3-ITD突变，年龄≥60岁，ECOG表现状态≤2和足够的器官功能，则有资格参与分析。尽管II期NCT02196857试验允许不适合标准细胞毒性化疗的60岁以下患者入组，但所有接受治疗的患者均年龄至少60岁。所述的存在FLT3-ITD突变不是在NCT01254890必要纳入标准;但是，NCT02196857要求≥10％FLT3-ITD负担。两项研究均需要足够的肝功能，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶≤2.5×ULN和肾功能，两项研究均具有以下排除标准：中枢神经系统恶性疾病，失控，高血压，充血性心力衰竭的已知病史>NYHAII类或晚期恶性肝肿瘤，该研究获得了德克萨斯大学–MD安德森癌症中心机构审查委员会的批准，所有参与研究患者根据赫尔辛基宣言签署了知情同意书。
　　 该方案包括AZA75mg/m2每天×7天和索拉非尼400mg每天两次，如先前所公布的。以大约1个月的间隔重复周期，直到疾病进展或无法忍受的毒性发展而无法继续治疗。根据耐受性和不良事件的存在，可以调整索拉非尼和氮杂胞苷的剂量。在约翰·霍普金斯大学医学中心的MarkLevis博士实验室进行了血浆抑制试验和FLT3配体水平的外周血样品。体内FLT3抑制作用使用替代体外测定法进行评估，使用从R＆DSystems获得的酶联免疫吸附测定试剂盒测定血浆样品中2种FL的浓度，Inc.，将患者治疗后白血病细胞中光密度法测定的磷酸化FLT3百分比变化与基线进行了比较。
　　 完全反应根据修订的工作组标准定义，骨髓中胚泡≤5％，PB显示>1×109/L中性粒细胞和100×109/L血小板，无可检测的髓外疾病。符合上述标准但中性粒细胞或血小板计数低于规定值的患者被认为已达到CRi。部分反应需要CR的所有血液学数值，但将BM抽吸物的胚泡百分比降低至少50％，降至5％-25％。复发的定义是BM抽吸物中≥5％的胚细胞复发与计数恢复或髓外疾病的发生无关。从获得CR到复发为止，计算CR持续时间。从开始治疗直至死亡，计算总生存期。在与关注泰瑞沙的药神网机构的医护人员最后一次接触时对患者进行检查。生存曲线通过Kaplan-Meier方法绘制，并使用对数秩检验进行比较。使用卡方检验来评估名义值，并使用Mann-WhitneyU和Fischer的精确检验来评估连续变量的不同协变量在亚组中的差异。
　　 总体而言，纳入了27例未经治疗的AML患者。共有17位患者具有正常的核型，2位具有复杂的核型，4位具有其他杂项异常，4位中期分析不足。除了100％的患者中存在FLT3-ITD突变外，还有41％有NPM1突变，22％有DNMT3A突变，还有19％有IDH2。突变。支持信息表S1中显示了注意到的其他分子突变。在开始治疗之前，在所有患者中均检测到FLT3-ITD，中位等位基因比率为0.379。27名可评估患者的总体缓解率为78％。患者接受了3个治疗周期的中位数。响应的中位数为2，获得响应的中位数为1.8个月。三名应答患者进行了异基因干细胞移植。在本次分析时，有4名患者还活着，中位随访时间为4.1个月。所有4例存活患者均达到CR/CRp/CRi；但是，在分析时，只有3例缓解。复发的幸存患者在复发前在CR中保留了14.7个月。整个组的中位总体生存期为8.3个月，而整个组为9.2个月。正如预期的那样，响应者的中位OS显着长于未响应者。
　　 三名患者即使复发后仍继续接受该治疗，并在复发后4个月的其他中位期间保持了疾病控制；因此，研究中收到的最大循环数超过了最大缓解时间。值得注意的是，有1个在3个AZA周期加索拉非尼治疗后获得CRp的患者在14.5个月后复发，但又继续治疗一年，在18-35个周期中持续获得临床收益。但是，随着疾病的进展，该患者在死亡前停用了AZA加索拉非尼，随后接受了3个月的研究治疗。CR/CRp/CRi的中位持续时间为14.5个月。在CR中，无复发生存期的中位数为7.1个月，这被检查为因反应/复发和死亡而丧失。响应者和非响应者之间的FLT3-ITD负担没有显着差异。
　　 总体而言，研究期间报告的大多数AE均为1级或2级，如图3所示。最常见的1级/2级AE是高胆红素血症，腹泻，疲劳和恶心。在3级/4级AE中，最常见的是感染和中性粒细胞减少。在研究的14天内，没有早期死亡。总计44％的患者患有继发性AML，无论是治疗相关性AML还是从先前的血液恶性肿瘤转化为AML。8例患者曾发生过血液学疾病，其中4例接受过低甲基化药物治疗：骨髓增生异常综合症，难治性贫血伴过量母细胞，骨髓增生性肿瘤，MDS/骨髓增生性肿瘤，原发性血小板增多症和慢性粒细胞单核细胞白血病。
　　 如前所述，来自自愿参加相关研究的3名可评估受试者的指定研究日血浆用于FLT3的血浆抑制活性测定。在所有可评估的患者中均观察到FLT3磷酸化的抑制，通过光密度法可明显降低磷酸化的FLT3。总共有三分之二的患者显示在第1周期后CR显着抑制了FLT3磷酸化。这两名反应患者均在2个时间点接受了％P-FLT3的检测。第一位患者对P-FLT3的抑制作用为97％，第二位患者为90％。尽管第三位患者在第7天显示P-FLT3抑制率为98％，在第28天显示为100％，但他并未达到CR。
　　 与野生型FLT3相比，患有FLT3-ITD突变AML的老年患者的预后较差。在CALGB方案下接受标准一线诱导疗法的60岁以上的正常核型AML患者中，具有FLT3-ITD突变的患者具有相似的完全缓解率，但无病生存期较短和OS。5当索拉非尼联合7+3治疗≥60岁的患者时，FLT3-ITD突变患者观察到的1年OS为62％，而30％为1％。历史对照组。在改善老年AML患者的结局方面进展缓慢，特别是对于那些携带FLT3-ITD突变的老年患者。索拉非尼联合柔红霉素和阿糖胞苷对老年突变和野生型FLT3患者均没有优于安慰剂的优势。索拉非尼组发生与治疗有关的死亡率较高，而CR发生率较低。在索拉非尼组中，更常见的是AEs事件，尤其是感染。此外，索拉非尼因毒性或患者拒绝治疗比安慰剂治疗更频繁。相反，AZA加索拉非尼的方案耐受性良好，患者依从性良好，很少需要中断治疗或降低剂量。这些观察结果以及许多老年患者不适合采用标准诱导疗法的事实表明，需要使用强度较小但效果不佳的治疗方案，例如将靶标特异性药物与表观遗传药物联合使用的治疗方案。
　　 在接受索拉非尼联合标准化疗的老年患者中观察到明显的毒性反应，因此迫切需要低强度与索拉非尼的组合，但以前尝试将索拉非尼与低强度疗法联合用于老年人，不适合的AML患者一直令人失望。例如，当索拉非尼联合低剂量阿糖胞苷治疗未治疗高危MDS和AML的老年患者时，总体缓解率仅为11.8％。相反，关注泰瑞沙的药神网的研究的总缓解率为78％，中位CRD为14.5个月，这表明AZA和索拉非尼的组合对未经治疗的老年患者既具有良好的耐受性，又有效FLT3-ITD突变的AML。通过该方案论证的结果是令人鼓舞的，特别是考虑到在老年患者中AZA单药治疗的大型研究报告的只有18.9％，总有效率在-27.8％和10.4位数顶层要求11.1个月。此外，关注泰瑞沙的药神网的研究中，FLT3-ITD突变的患者人群一致，继发性AML的高危患者比例更高，因此反映了总体上较高的患者组。
　　 索拉非尼已经与AZA，先前已经结合以及与高强度的方案的复发性和难治性FLT3-ITD突变AML患者中均有效，因此，关注泰瑞沙的药神网假设这种组合在以下人群中将是有效且耐受性良好的未经治疗的具有FLT3-ITD突变的AML患者，年龄较大或因标准强力化疗而病情严重。
　　 索拉非尼是一种具有显着的FLT3抑制作用的多激酶抑制剂，在年轻患者中通过标准化学疗法以及在所有年龄段的AML患者中使用低甲基化剂均可增强。亚甲基化剂与FLT3抑制剂的结合是基于强大的科学原理。FLT3抑制剂和次甲基化剂均诱导髓母细胞的终末分化和凋亡。体外研究表明两种药物之间具有协同作用。虽然FL水平升高是对FLT3抑制剂产生耐药性的常见机制，但是次甲基化剂仅与FL的最小升高相关，这是FLT3抑制剂的特别补充特征。体外研究表明，在存在和不存在基质的情况下，就FLT3-ITD突变AML细胞的生长抑制和凋亡而言，AZA联合FLT3抑制剂quizartinib的细胞毒性明显高于等摩尔浓度地西他滨和quizartinib。AZA和索拉非尼联合使用的基本原理，一种可能的解释是，与地西他滨仅掺入DNA相比，AZA导致掺入RNA的程度增加，因此AZA导致对蛋白质合成的干扰增加。此外，对患者样品的体外研究表明，AZA的区别作用比地西他滨的区别作用更为突出，为该方案提供了进一步的支持。值得注意的是，临床上也观察到了AZA加索拉非尼显着的骨髓分化，表现为嗜中性粒细胞激增，随后随着时间的流逝，FLT3表达丧失。
　　 多项研究表明，索拉非尼作为FLT3-ITD突变AML患者的allo-SCT后维持治疗的临床获益。此外，AZA加索拉非尼的组合也显示出在移植后复发的上下文中受益。在系列FLT3-ITD突变的AML患者异基因移植，AZA加索拉非尼给药后早期复发增生。CR率为50％，中位持续时间为182天。这些观察提出了一个问题，即是否FLT3没有SCT选择的经ITD突变的AML患者可以接受AZA加索拉非尼作为持续治疗方案来代替SCT，这对于通常不适合SCT的老年患者尤其重要。
　　 关注泰瑞沙的药神网研究的局限性在于样本量太小；但是，这反映了这样的事实，即在诊断时带有FLT3-ITD突变的老年患者较少。例如筛查了474名≥60岁的未经治疗的AML患者，只有62人患有FLT3-ITD突变，其中只有39人是标准诱导疗法的候选人。同样，在1357名中未经处理的AML患者≥60岁谁是测试2000年和2016年之间，关注泰瑞沙的药神网的机构FLT3-ITD突变，只有195窝藏突变FLT3-ITD。尽管如此，突变的FLT3老年患者缺乏选择ITD是未满足的医疗需求。
　　 由于样本量小且患者人群的风险高，少数幸存患者的中位随访时间仅为4.1个月。基于AZA加索拉非尼在不适合的，患有FLT3‐ITD突变的AML老年患者中观察到的令人鼓舞的发现，需要进行较大的随机研究以充分了解该方案对老年人的潜在益处。虽然需要更长的随访时间和更大的患者人数才能更好地了解AZA加索拉非尼是否可以改善生存率，但是该方案的安全性和耐受性为合并目前正在受益的其他靶向药物提供了机会老年AML患者用这种方案可以进一步增强其益处。