在癌症中，只有20种引入临床开发的新药获得了美国食品和药物管理局的批准。如此高的流失率给研究对象带来了负担和机会成本。它还消耗了稀缺的人力和物力。许多研究已经确定了研究效率低下的各种原因，包括优先级设置不佳，有偏见的研究设计，动力不足和报告不完整。消除这种效率低下有望改善人类保护和研究投资的社会回报。靶向疗法为提高效率和减轻癌症药物开发的负担提供了广阔的前景。实际上，根据少量试验，已批准靶向药物如伊马替尼，舒尼替尼或克唑替尼。然而，人们对目标药物的总体研究活动和负担知之甚少，特别是那些药物在获得首个监管部门批准后发生的活动和负担。为了量化患者负担并检查癌症药物开发的效率低下，关注泰瑞沙的印度仿制药网对所有已发表的索拉非尼药物临床试验进行了系统评价，该药物在试验启动时没有FDA标签。
　　 索拉非尼是第一种靶向RAF丝氨酸与苏氨酸激酶和肿瘤脉管系统的多激酶抑制剂。索拉非尼于2005年被FDA批准用于肾细胞癌，于2007年被批准为肝细胞癌，于2013年被批准为放射性碘难治性分化型甲状腺癌，并且仍然是当前的护理标准每个。2013年，总销售额约为7.71亿欧元。索拉非尼也经常被用来关闭标签，尤其是在患者的肿瘤表现出改变相关的靶基因。关注泰瑞沙的印度仿制药网对sorafenib的选择使关注泰瑞沙的印度仿制药网能够在15年内捕获针对新型靶向药物的试验活动。关注泰瑞沙的印度仿制药网在2014年10月14日使用以下搜索词搜索了Embase和MEDLINE数据库：“索拉非尼”或“Nexavar”或“BAY43–9006”的变体，以及MeSH词，包括“临床试验”或“随机对照试验”的变体”或与临床试验设计相关的其他关键字。没有日期限制。关注泰瑞沙的印度仿制药网的完整搜索策略可以在补充材料中找到。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网采用了以下纳入标准：主要数据，全文出版，英语，最终报告，介入试验和索拉非尼单药治疗或以单药治疗癌症诊断患者的联合治疗方案。关注泰瑞沙的印度仿制药网排除了报道以下内容的文章：离体人体组织的实验室研究；病例报告；先前发表的试验的扩展队列；辅助或维持治疗试验，扩大可及性，以及FDA的标签上研究，其中在监管机构批准相同的适应症和治疗方案后开始招募。为了本研究的目的，“标记上”是根据癌症部位定义的。关注泰瑞沙的印度仿制药网使用先前描述的模板提取了文章，该模板涵盖了以下领域：目的和研究者的结论，研究设计和经费，患者特征，治疗程序和持续时间以及衡量患者风险和收益的指标-包括反应，生存率和不良事件。试验由两名编码员使用Numbat荟萃分析管理软件独立提取，并通过讨论解决了分歧。如果没有报告数据，关注泰瑞沙的印度仿制药网会通过电子邮件发送给相应的作者。丢失数据查询的响应率为58％。
　　 治疗的持续时间由首次药物接触到主要终点之间的时间段确定。例如，如果一项研究对主要终点指标使用6mo无进展生存期，则治疗持续时间被评定为6mo。对于所有其他终点，关注泰瑞沙的印度仿制药网通过将周期的中位数乘以周期长度来估算治疗时间。客观反应率定义为根据实体瘤反应评估标准或没有RECIST反应的替代反应标准确认的完全和部分反应的比例。关注泰瑞沙的印度仿制药网从所有反应分析中排除了血液系统恶性肿瘤，因为反应评估标准与实体瘤无法比拟。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准，捕获了与治疗相关的3至5级不良事件。从一项试验到另一项试验，安全报告差异很大。为了标准化整个试验的安全性数据，关注泰瑞沙的印度仿制药网记录了最常见的与治疗相关的3-4级不良事件。五年级的事件被分别捕获。安全性数据表示为接受至少一剂索拉非尼的3-5级不良事件患者的百分比。
　　 如果主要疗效终点显示出统计学上显着的积极作用并且作者报告了可接受的毒性，则该试验被归类为“阳性”。如果没有宣布主要终点，或者根据预先确定的标准，结果不确定，或者试验具有多个主要疗效终点且结果相互矛盾，则将试验计为不确定。如果一项试验未能达到具有统计学显着性的主要终点或作者评估了不可接受的毒性，则被认为是“阴性”。对于混合试验，提取了主要终点，并从较高阶段的组分中评分了试验结果。当试验处于重复的II期阶段，随访不当或招募失败时，关注泰瑞沙的印度仿制药网认为试验具有“有限的价值”。在分析之前指定了所有限定值的标准。如果II期试验在阶段，患者特征与之前的II期试验相匹配，则关注泰瑞沙的印度仿制药网认为II期试验可能具有重复性，疾病阶段和治疗方案。关注泰瑞沙的印度仿制药网将其仅限于II期试验，因为这些试验的主要目的是生成可以在更严格的随机试验中进行检验的假设，而且它们通常不使用临床终点。关注泰瑞沙的印度仿制药网缺乏随访的试验标准包括任何达到其主要疗效终点的II期试验，并建议作者进行进一步的试验，即关注泰瑞沙的印度仿制药网无法使用ClinicalTrials中的生存终点来确定随访随机试验。政府或世界卫生组织的临床试验注册处，距试验结束至少3年。关注泰瑞沙的印度仿制药网认为这些试验的价值有限，因为它们已经发出了临床希望的信号，但是关于临床价值的假设仍未解决，因此不足以指导实践。招募失败的定义是根据试验报告或注册，由于无用或无益的原因而未能达到目标入学人数至少85％的任何试验。所有试验均由两名编码员独立评估为“有限价值”状态；原始协议是88％。所有差异均通过讨论解决了。
　　 但是，在分析阶段进行了以下方法上的改进，因为关注泰瑞沙的印度仿制药网认为它们可以更好地反映效率和患者负担的最相关动态：所有涉及时间的数据均按入组日期而非发表日期列出；研究标准有限的价值更为严格，关注泰瑞沙的印度仿制药网在分析中纳入了组合试验，关注泰瑞沙的印度仿制药网使用累积的荟萃分析探查了试验风险和获益趋势。使用R版本3.2.3计算客观反应率和严重不良事件比例。的客观应答率和严重不良事件的发生率汇集物使用元包对于R进行，使用DerSimonian和莱尔德随机效应方法。在R版本3.2.3中，关注泰瑞沙的印度仿制药网分析了行业和非行业试验亚组之间以及第一和第二阶段试验亚组之间的风险和收益分析的差异。加权回归分析。关注泰瑞沙的印度仿制药网测试了行业资助的研究是否有更有利的结果，该假设是公司可以更完整，更及时地获得临床前和临床证据，并且公司可能仅被激励仅资助可能产生许可证的那些研究。各个试验结果通过费率估计值的反方差加权。对于所有推理测试，关注泰瑞沙的印度仿制药网定义p<0.05为具有统计学意义。由于所有推论测试都是探索性的，因此关注泰瑞沙的印度仿制药网没有针对统计多重性进行调整。
　　 为了显示索拉非尼开发过程中的风险和获益是如何演变的，关注泰瑞沙的印度仿制药网绘制了3-5级不良事件的累积发生率和试验阶段的总体反应。使用DerSimonian和Laird随机效应方法计算累积效应估计。为了确定负担最集中的地方并探究研究效率低下的问题，关注泰瑞沙的印度仿制药网绘制了“证据和研究组织累积”，该图在垂直轴上表示适应症，在水平方向上首次入组患者。每个节点代表按试验阶段和主要终点指标分类的临床试验。从任何非索拉非尼比较组的实验中收集生存数据，其中生存终点包括所有患者。危险比要么在研究中报告，要么使用公式从汇总事件发生时间的数据中计算得出。没有患者参与设定研究问题或结果测量，也没有患者参与研究的设计或实施。由于关注泰瑞沙的印度仿制药网使用了以前的临床试验数据，因此关注泰瑞沙的印度仿制药网无法传播研究结果来直接研究参与者。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网的研究共获得203项临床试验，其中74项以索拉非尼单药治疗，132项经测试的索拉非尼联合另一种抗癌治疗；试验中测试索拉非尼作为单一疗法，并在组合方案。总体而言，在26个恶性肿瘤的许可前试验中，有11355名患者暴露于索拉非尼，估计在13.2年内参与了3928病人-年。共有4,988例患者接受索拉非尼单药治疗，6,367例患者接受索拉非尼联合治疗。共有1,486例接受索拉非尼治疗的患者经历了客观的肿瘤反应，其中108例患者死于药物相关毒性。至少2,618名患者经历了3-4级与药物相关的严重不良事件。对于单一疗法，有281例患者表现出客观的肿瘤反应，而23例患者死于药物相关毒性；至少有748名患者经历了3-4级与药物相关的毒性反应。在联合治疗中，有1,205例患者经历了客观的肿瘤反应，有85例患者死于与治疗相关的毒性。至少有1,870名患者经历了3-4级药物相关毒性。
　　 为了显示索拉非尼开发过程中的风险和收益如何演变，关注泰瑞沙的印度仿制药网按试验阶段绘制了单药治疗和联合治疗的3-5级不良事件的累积发生率和客观反应。在单一疗法和联合疗法中，风险收益率在发展过程中保持相对稳定。关注泰瑞沙的印度仿制药网绘制了AERO图以显示试验活动与单一疗法和联合疗法的时间和恶性程度的关系。2009年之后活动的明显减少实际上反映了许多现在开始的试验尚未发表结果，因此未出现在AERO图表上。最佳剂量和时间安排在2000年发起最早的I期临床试验确定了。2002年启动了两项II期单一疗法试验，每项试验均确定了继续接受许可的适应症。此时，索拉非尼测试已累及5例与药物相关的死亡和93例患者-受累年。
　　 随着关键性肾细胞癌试验的进行，2004年和2005年对新适应症的探索激增，针对14种新适应症开展了27项II期试验，此后逐渐减少。这些“试探”两个研究取得的他们的主要疗效终点统计显着性，其中的一个推荐的索拉非尼单药治疗的非小细胞肺癌进一步调查。从2006年起，大多数新试验以联合方案研究索拉非尼，尤其是对5种适应症的深入研究：黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌和胰腺癌。在这5种适应症中进行的测试包括56例与药物相关的死亡和1,155病人年的负担，但未能成功地发现临床效用。索拉非尼总共进行了26种适应症和67种药物组合的测试。目前，索拉非尼尚未获得任何联合疗法的FDA标签，这与不成功的III期临床试验一致。
　　 关键的RCCIII期试验在其预先确定的总体生存率方面未显示出统计学上的显着优势。这可能是由于早期交叉；索拉非尼基于显着的无进展生存优势获得许可。在HCC中，关键性试验确定了总生存率和症状发展时间的主要终点。但是，只有总体中位生存期符合统计意义的预定标准，并且该试验相对于主要终点没有定论。并行的III期研究旨在为亚洲的监管机构提供意见，该研究明确排除了方案的主要终点，并且在AERO上也没有得出结论。这项研究也达到了总体生存的统计学意义，但没有达到症状发展的时间。FDA最新批准于2013年11月用于放射性碘治疗难以治疗的转移性分化甲状腺癌。这是基于一项成功的III期临床试验的结果，该试验显示，与安慰剂相比，无进展生存期得到了改善；该试验未显示统计学上显着的生存优势。
　　 总体生存期分析显示，在一项单一疗法中和一项联合试验，在肝细胞癌中对比较者有明显的益处。对于所有其他适应症和组合，根据预先确定的重要阈值，索拉非尼暴露对患者既无明显优势也无不利影响。没有出现索拉非尼劣势的明显趋势。总共确定了32项价值有限的II期临床试验，分别代表1,773名患者和701年患者参与。在这些试验中，发生了367例3–4级索拉非尼相关不良事件和9例患者死亡。在这些可评估实体瘤反应的研究中的1,717例患者中，有269例达到了客观的肿瘤反应。在124个II期研究中，有10个被认为具有潜在的重复性。在14个实例中，主要疗效终点为阳性且作者建议进一步测试的II期临床试验未在随访存活率的随机试验中随访。十项II期研究未能产生足以解决研究主要目标的样本。
　　 在这项研究中，关注泰瑞沙的印度仿制药网扩展了以前的工作，探索药物开发的效率和负担。与关注泰瑞沙的印度仿制药网先前关于抗癌药物舒尼替尼的报道一致，关注泰瑞沙的印度仿制药网发现药物开发人员可以在短时间内通过最少的试验，不良事件或患者年纪确定有效的剂量，日程安排和反应适应症。这表明药物开发人员可以使用临床前和初步临床证据来高效检测临床承诺信号，尤其是在有强烈的市场效率动机时。但是，一旦识别出对索拉非尼有反应的适应症，就可以快速连续地测试许多适应症和联合用药方案，从而导致负担积聚，而回报大大降低，这是通过FDA标签修订或确定的临床价值来衡量的。累积的风险和收益分析表明，在十年的药物开发过程中，风险收益比保持相对稳定。这表明患者不一定需要通过持续测试而处于更不利的状况，而且药物开发人员和临床研究小组也无法降低风险或磨练其发挥更大临床效用的能力。关注泰瑞沙的印度仿制药网的分析还发现，在随机试验中分配给索拉非尼组的患者通常在生存率方面既无优势也无劣势。这表明这种快速射击方式所带来的患者负担至少与索拉非尼患者的生存不利因素无关。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网的研究结果还表明，尽管药物开发人员善于识别和确认有关临床实用性的正确假设，但研究人员在减少尝试发现新的反应适应症或放弃测试中标记的假设方面进展缓慢。关于前者，尝试扩展药物的标签似乎是适当的，特别是在药物显示出针对两种离散恶性肿瘤的活性的情况下。在其他地方，关注泰瑞沙的印度仿制药网认为翻译轨迹必须至少包含一些负面试验，以便为医疗保健系统提供足够的证据;如果不对索拉非尼进行其他可能的恶性肿瘤测试，将使肿瘤科医生不确定该药物的其他用途。但是，关注泰瑞沙的印度仿制药网的发现表明，研究人员无法将临床前证据与迅速扩展的临床证据库一起扩展索拉非尼的标签。有关本文中与单一疗法试验相关的临床前证据的系统综述。新的适应性试验设计可能会提供更有效的方式来排除无反应的适应症。
　　 坚持不懈的假设表明了这种坚持不懈的努力，直到现在，将索拉非尼用于非小细胞肺癌，乳腺癌和神经胶质瘤等适应症的尝试都是徒劳的。这种坚持不懈的一种可能解释是临床需求。在过去的十年中，神经胶质瘤的治疗几乎没有改善，研究人员可能愿意开展新的神经胶质瘤试验，即使他们对诺言的信心微不足道。第二种可能性是市场需求：如果潜在的商业回报足够大，制药公司可能会愿意进行具有成功前景的试验。第三，坚持不懈的态度可能反映出许多研究人员同时测试了几乎相同的假设，从而限制了研究人员基于洞察力的能力。支持这种解释的事实是，在关注泰瑞沙的印度仿制药网的分析中被视为重复的所有试验的临床试验时间重叠。另一方面，针对诸如乳腺癌的高度检验适应症的许多试验活动在时间段上并不重叠。最后，研究人员可能容易出现认知偏见，与否定分子假说相比，证实分子假说的证据具有更大的权重。索拉非尼针对黑色素瘤进行了测试，通常认为索拉非尼可以通过MAPK途径中断疾病进展。但是，在此前提下建立的7项试验结果均为阴性，导致潜在的过量暴露许多经过严格测试的适应症的试验活动在时间段上没有重叠。最后，研究人员可能容易出现认知偏见，与否定分子假说相比，证实分子假说的证据具有更大的权重。索拉非尼针对黑色素瘤进行了测试，通常认为索拉非尼可以通过MAPK途径中断疾病进展。但是，在此前提下建立的7项试验结果均为阴性，导致潜在的过量暴露许多经过严格测试的适应症的试验活动在时间段上没有重叠。最后，研究人员可能容易出现认知偏见，与否定分子假说相比，证实分子假说的证据具有更大的权重。索拉非尼针对黑色素瘤进行了测试，通常认为索拉非尼可以通过MAPK途径中断疾病进展。但是，在此前提下建立的7项试验结果均为阴性，导致潜在的过量暴露通常认为索拉非尼可以通过MAPK途径中断疾病进展。但是，在此前提下建立的7项试验结果均为阴性，导致潜在的过量暴露通常认为索拉非尼可以通过MAPK途径中断疾病进展。但是，在此前提下建立的7项试验结果均为阴性，导致潜在的过量暴露。关注泰瑞沙的印度仿制药网观察到的测试模式与动态一致，在这种动态中，研究人员在支持病理生理学前提时会接受研究结果，但在结果与偏爱的病理生理学前提相冲突时会怀疑其准确性。认知偏见对临床发展决策的可能影响值得进一步探讨。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网提出了一个自然的问题：研究人员应在什么时候停止将药物标签扩展到其他适应症和药物组合的尝试？理性的人可能会不同意。癌症是威胁生命的疾病这一事实将有利于关注泰瑞沙的印度仿制药网观察到的详尽测试，以及像索拉非尼这样的新型多激酶抑制剂可能显示出对多种恶性肿瘤的活性的前景也将得到支持。在高度不确定的情况下，启动许多“产生假设的”II期临床试验是有意义的。但是，关注泰瑞沙的印度仿制药网认为，有几点要注意不要对关注泰瑞沙的印度仿制药网在获得许可后进行的广泛而持久的测试表示怀疑。首先，与索拉非尼有关的非同寻常的毒性，尤其是与其他药物联合使用时，将需要有充分的证据依据进行任何新的试验。其次，索拉非尼是一种靶向药物，而且药物开发者如此擅长于尽早选择可行的假设这一事实应有助于扩大索拉非尼标签的成功率。第三，进一步测试药物会占用人力和物力，而人力和物力可能会应用于其他研究计划。在像癌症这样的领域中，有大量新药候选者和迫切的临床需求，这些机会成本应鼓励明智地开展新的试验。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网的发现确定了减少患者负担并提高研究效率的其他机会。根据关注泰瑞沙的印度仿制药网使用的标准，索拉非尼的许可前II期临床试验中有26％的价值有限，因为它们具有重复性，未进行适当的随访或无法招募到一定数量的受试者。可以肯定的是，一开始就注定一项研究注定具有“有限的价值”。然而，回想起来，知道有限的研究量可以促进减少其发生的机制和实践的发展。例如，重复试验总是在重叠的时间段内进行；研究人员，伦理委员会和数据安全监视机构应监视已经注册的相同研究的试验注册中心，并在出现重复时重新评估风险和收益。其他人则观察到，许多积极的探索性研究并未进行严格的测试，尤其是在联合试验中。将任何“阳性”试验标记为具有“有限价值”似乎是违反直觉的。然而，药物处方很大比例的癌症是关闭标签和在许多情况下，还没有被及时跟进的严格测试阳性替代的反应导致了收养的治疗，后来显示无效的，有害的。通过改善研究团队之间的信息交流和协调，可以减少重复并更好地跟踪有希望的发现。应计失败的试验不太可能满足回答其主要问题所需的统计能力，并且在此过程中会给患者和资源带来不必要的负担。伦理委员会，研究人员和数据安全监视机构应在整个试验过程中密切监视满足应计目标的设计，招聘和可行性，以减轻因应计缓慢而带来的风险。
　　 应根据以下限制进行解释。首先，该分析仅关注已发表的试验报告，因此容易受到发表偏见的影响。例如，由于劳动限制，关注泰瑞沙的印度仿制药网没有在临床试验注册中心搜索完整但未发表的研究。但是，合并未发表的研究预计不会改善风险收益率的可喜性或改变关注泰瑞沙的印度仿制药网观察到的时间动态。其次，该分析使用实体瘤的客观缓解率作为获益的替代指标，而与治疗相关的严重不良事件作为患者负担的替代指标。关注泰瑞沙的印度仿制药网使用了响应，因为它可以比较实体瘤和试验阶段的获益。但是，响应是替代端点。此外，索拉非尼在许多恶性肿瘤中均具有抑制细胞生长的作用，而临床获益可能不会反映在客观缓解率上。与治疗相关的不良事件的报道也不一致，—许多研究仅报道了一定比例以上的患者中发生了不良事件。关注泰瑞沙的印度仿制药网对风险的衡量可能低估了实际的估计。第三，有些人可能会质疑关注泰瑞沙的印度仿制药网的“有限价值”试验标准。关注泰瑞沙的印度仿制药网对重复的定义可能排除了许多人认为重复或重叠的试验，或者荟萃分析人员认为足够相似以进行汇总的试验。确实，根据关注泰瑞沙的印度仿制药网的标准关注泰瑞沙的印度仿制药网被划分为不同的几项研究几乎可以肯定地被许多肿瘤学家视为基本重叠。另一方面，可能有理由相信关注泰瑞沙的印度仿制药网归类为重复研究的某些研究是截然不同的，因为它们招募了不同的人口群体。同样，关注泰瑞沙的印度仿制药网注意到即使是被认为具有“有限价值”的研究也能提供一些信息。例如，因招募失败而动力不足的研究可能会在荟萃分析中与类似的研究相结合。但是，这有可能在可能实现或可能不实现的荟萃分析中得出科学见解。重要的问题是该信息的价值是否足以购买其患者的负担和机会成本。同样，具有“有限价值”的研究有时可能会超出赞助者或研究团队的控制范围。如果照料标准发生根本变化，研究可能因招募人数较少而关闭，或者II期研究阳性可能没有随访。因此，不可能排除某些分类为具有有限价值的研究反映了癌症药物开发中其他地方的活力。最后，关注泰瑞沙的印度仿制药网的发现的伦理意义必须与以下事实相对应：关注泰瑞沙的印度仿制药网样本中的绝大多数试验都招募了难治性疾病患者。在关注泰瑞沙的印度仿制药网的分析中，没有任何迹象表明此类患者被剥夺了标准的护理或入选与生存不利相关。然而，即使患者患有晚期疾病，也应基于令人信服的生物学原理来施加诸如副作用和时间投入之类的负担。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网分析的其他药物开发轨迹一起解释时-建议药物开发者可以整理临床前和早期试验证据，以非常有效地发现药物的效用。在药物开发的后期，效率低下，成本和负担不断累积，发现成功的干预策略后，大部分患者负担都会累积。关注泰瑞沙的印度仿制药网观察到的模式表明，商业考虑，协调不力，时间压力和认知偏见的组合可能会扭曲审判决策，从而导致大量的负担和资源需求。