肝细胞癌是全球第六大最普遍的癌症，也是第三大最常见的癌症死亡原因。2015年中国有422,000名肝癌患者死亡，占全球死亡率的近一半。外科手术疗法，包括切除和肝移植，以及局部治疗，包括经皮乙醇注射，射频消融，微波消融，冷冻消融，经动脉化学栓塞和放疗，已成为HCC的常见治疗方法。3,4巴塞罗那临床肝癌分期系统是用于对患者进行分层治疗和预测预后的最广泛使用的系统。但是，仅在疾病早期患者才能达到近70％的5年生存率，并且由于潜在的肝硬化，HCC的预后仍然令人沮丧。数十年来，对阿霉素而言，阿霉素和他莫昔芬等药物疗法的失败一直困扰着临床医生，但是开发有效疗法的实验仍在进行中。在2008年，索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子和血小板衍生的生长因子途径来减少肿瘤血管生成，在2011年将其中位生存期从7.9延长至10.7个月晚期HCC患者。自那时以来，肝癌的实验治疗已发展成为主要的全身疗法。
　　 血管生成家族[VEGF/VEGF受体，PDGF/PDGF受体]在肝癌的发展过程中被上调，并有助于肿瘤结节周围的血管形成。VEGF在切除，消融或TACE后被上调，在HCC的血管生成，增殖和侵袭中起关键作用。因此，通过补充索拉非尼来增强治疗的抗血管生成作用已成为改善HCC患者预后的流行策略。作为研究最多的治疗方法，TACE经常与索拉非尼联合使用，以期发现生存获益。观察研究表明明索拉非尼合并总生存率的总危险比为0.54可以提高TACE的疗效。然而，考虑到观察研究的证据水平较低，因此需要高质量的随机对照试验来验证该策略。否则，昂贵的索拉非尼过度治疗将给公共卫生带来可观的经济和社会负担。在本文中，关注泰瑞沙的药神网进行了荟萃分析，以评估索拉非尼作为与HCC的普通疗法相比与普通疗法联合使用的辅助疗法的疗效和安全性。
　　 这项带有荟萃分析的系统评价已在国际系统评价预期登记册上进行注册，并根据《Cochrane干预系统评价手册》进行。无论盲目性和出版状态如何，仅限于英文或中文的RCT。排除了准随机，观察或单臂研究。HCC患者不分疾病，转移或复发的阶段。排除患有继发性肝癌的患者或接受肝移植的患者。包括索拉非尼与安慰剂或最佳支持治疗单独给药，或与普通治疗相对于相同的普通治疗联合给药的研究。主要结果是OS，其定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。次要结果是进展时间，根据实体肿瘤反应评估标准或修改后的RECIST标准，其定义为从随机化到进展性疾病的时间。疾病控制率定义为根据RECIST/mRECIST标准，具有最佳完全缓解，部分缓解或稳定疾病发生率的患者比例；根据RECIST/mRECIST标准，将客观缓解率定义为CR或部分缓解最佳的患者比例；根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准分级的不良事件数量评估安全性。结果的整体效果被汇总为HR或风险比。
　　 Cochrane图书馆，美国国立卫生研究院临床试验，MEDLINE，EMBASE和科学信息研究院的Cochrane图书馆的Cochrane对照试验中央注册系统在2018年4月12日对科学进行了搜索。检查标题和摘要以删除明显无关的报告，并由2位独立作者检索了潜在报告的全文。还筛选了相关报告中的参考文献清单，以鉴定其他合格的研究。如果有分歧，则通过讨论达成共识。没有报告结果的方案被排除。在筛选过程中记录了排除的原因。修改了Cochrane合作组织推荐的数据收集表，以从所有纳入的研究中提取数据。当所纳入研究的数据不完整时，关注泰瑞沙的药神网尝试通过电子邮件与作者联系，或访问试验的官方出版网站。当存在多个有关同一试验的出版物时，关注泰瑞沙的药神网将依靠最完整和最新的数据。如果同一试验的数据在不同出版物之间有所不同，关注泰瑞沙的药神网将通过电子邮件与作者联系以确认正确的数据。数据提取由2位独立作者执行，分歧通过讨论得到解决。使用Revman进行数据合成和发布偏倚测试。结果的OEs用Forest图总结，并通过Z检验确定统计显着性。P值均来自2尾检验。在关注泰瑞沙的药神网的方案中计划了亚组分析，并根据关注泰瑞沙的药神网在实践中使用的疗法类型进行了分析。Q统计量和I2统计量，然后进行固定效应模型作为敏感性测试。当可能存在异质性时，即使Q-未检测到异质性，随机效应合并估计值周围的置信区间也会比固定效应合并估计值周围的置信区间大。统计资料。23本评价通过敏感性分析评估了中度或实质性异质性的起源。生成一个漏斗图以通过视觉检查评估潜在的发布偏倚；一个不对称的图，其中的小项研究分散在底部，可能表明可能存在偏差。
　　 这项荟萃分析包括11个RCT。尽管关注泰瑞沙的药神网不将常见治疗的类型限制为任何特定的手术或局部治疗，但只有索拉非尼与TACE治疗联合使用的RCT才符合纳入标准。作为一线治疗，索拉非尼以400mg的剂量每天两次用于不可切除的HCC。7,30,32的OS和TTP的汇集的HR索拉非尼作为第一线治疗与安慰剂或BSC不能切除的肝癌分别为0.62和0.58。通过除去籍的试验进行灵敏度分析以产生0.69的OS的一个新的合并HR，而异质性，证实索拉非尼作为不可切除HCC的一线治疗药物可延长生存期。这种差异可能是由于各个试验中患者肝功能的差异。Ji的试验包括肝功能较差的患者，而亚太地区和SHARP试验包括精选的肝功能良好的患者人群，并且均基于相似的纳入标准。接受索拉非尼作为一线治疗与安慰剂或BSC相比不可切除的HCC患者的可能性高1.51倍和3.13分别达到DCR和ORR。作为二线治疗，对于BCLCC期疾病的患者，索拉非尼的剂量每天两次增加至600mg，这些患者在接受索拉非尼作为一线治疗后经历了进展。37索拉非尼作为一线治疗与安慰剂相比进行性HCC的OS和TTP的HR分别为0.73和0.54。
　　 作为辅助治疗，索拉非尼在具有中等或高复发风险的患者中，经过根治性治疗后，用于BCLCA期HCC。中度复发风险定义为单个肿瘤，大小为2cm或更大，其显微镜下表现为高度分化或中度分化而无微血管侵犯或附属肿瘤。29高复发风险被定义为一种具有任何大小的肿瘤，具有微血管侵犯，附属肿瘤，显微外观分化差或存在2或3个肿瘤，每个肿瘤的大小不超过3cm。索拉非尼的OS和TTP的HRBCLCA期肝癌根治性治疗的辅助治疗与安慰剂相比分别为1.00和0.89。该子组包括6个RCT。
　　 作为同步疗法，索拉非尼和TACE几乎同时或在很短的间隔内给药。当肿瘤在放射学上仍然可见时，随后进行了TACE。OS和TTP的汇集的HR索拉非尼联合TACE与安慰剂联合TACE施用HCC给药分别为0.80和0.85。通过删除Lee的试验进行敏感性分析，以产生新的OS合并HR为0.96，而不异质性，这确认了索拉非尼联合给药，TACE没有增加在延长HCC患者存活TACE的功效。这种差异可能是由于TACE类型，肿瘤分期和肝功能的差异所致。Lee的试验涉及传统的TACE以及碘油和阿霉素的乳剂，而在SPACE和TACE2试验中，使用了一种带有药物洗脱珠的新型药物，以控制阿霉素的局部释放。此外，Lee的试验还包括疾病早期阶段和肝功能较差的患者。接受索拉非尼的HCC患者与TACE联合使用安慰剂与与TACE联合使用分别比达到DCR和ORR的可能性高1.08倍和1.13倍。
　　 作为辅助治疗，索拉非尼在初次TACE疗程后至少4周给予有坏死或目标病变缩小反应且仍有复发风险的患者。继续进行33,38索拉非尼治疗，并且未进行后续TACE。对于BCLCB期HCC，索拉非尼作为TACE的佐剂与安慰剂作为TACE的佐剂的OS和TTP的合并HR分别为1.06和0.65。敏感性分析是通过删除Sansonno的试验进行的。在Kudo的试验中，TTP的HR为0.87，证实索拉非尼作为TACE的佐剂不会增加TACE延缓BCLCB期HCC肿瘤进展的功效。这种差异可能是因为工藤的试验比桑松诺的试验所涉及的人群更大。
　　 补充索拉非尼治疗后继发AE的总发生率。与索拉非尼相关的最常见的全等级AE是手足皮肤反应，腹泻和脱发。最常见的索拉非尼相关的严重AE是手足皮肤反应，腹泻和高血压。当使用索拉非尼作为TACE的辅助治疗时，最常见的全等级AE是手足皮肤反应，疲劳和皮疹/脱皮。索拉非尼时最常见的严重AETACE的辅助疗法是手足皮肤反应，出血和疲劳。这项荟萃分析表明索拉非尼作为不可切除的肝癌的一线治疗有效，但对于进行性肝癌的二线治疗或早期中度肝癌的辅助治疗无效。索拉非尼治疗并未提高TACE改善HCC患者预后的功效。此外，索拉非尼作为辅助疗法耐受良好。成功索拉非尼作为第一线治疗是由于其可耐受的毒性和其抑制参与血管生成多种激酶的能力。索拉非尼在2008年问世，为测试针对肝癌发生关键因素的新型分子药物铺平了道路。但是，许多测试不亚于索拉非尼的新型药物治疗无法切除的HCC的尝试均未成功。关注泰瑞沙的药神网认为，此问题可能有多种原因。
　　 首先，尚未完全阐明驱动肝癌发生的机制。肝癌的预后可能涉及太多分子途径。由于肿瘤微环境中细胞因子之间的复杂相互作用，靶向这些途径不能保证特定的抗癌活性。例如，在患者来源的HCC异种移植模型中，dovitinib除VEGFR和PDGFR途径外，还抑制成纤维细胞生长因子受体途径，并具有优于索拉非尼的抗癌活性；但是，这种作用尚未在人类中得到证实。其次，分子因子影响肿瘤细胞和正常肝细胞，可能导致肝功能和毒性受损。药剂的潜在功效可能会被其毒性所抵消。例如，舒尼替尼比索拉非尼具有更严重的毒性和更常见的死亡，因此不再使用。第三，许多试验中纳入的人群具有明显的基因组异质性，但试验招募患者时并未考虑其遗传差异。乳腺癌患者中的人类表皮生长因子受体2突变可预测对曲妥珠单抗的反应。在以后的试验中，在给予分子药物之前，应使用类似的策略来确定HCC患者的肿瘤基因状态。
　　 最近，研究人员终于找到了第一种全身用药lenvatinib，它在晚期HCC的OS和TTP中不逊于索拉非尼。lenvatinib的成功归因于后期试剂抗癌治疗的比例很高，例如疾病进展后使用局部区域疗法，并且试验中未包括肝功能高和门静脉主干侵犯的患者。此外，尽管索拉非尼在进行性肝癌中失败，但雷戈非尼提供了生存获益，HR为0.63，并且作为第二线治疗可耐受的安全性。因此，lenvatinib和regorafenib有望成为HCC的新的一线和二线治疗药物。不幸的是，尝试解决索拉非尼作为治愈性治疗辅助治疗患者的高度未满足的医疗需求的尝试也被证明是不成功的。此问题反映了2个问题。
　　 一个问题是补充索拉非尼的最佳治疗时机尚未确定。在STORM试验，Kudo试验和Sansonno试验中，索拉非尼是在先前的治愈性治疗后至少4周施用的，这与临床医生通常在临床实践中为避免并发并发症所采取的措施相似。然而，在这些试验中，除了先前的治疗方法外，还没有使用索拉非尼时增加疗效的证据。切除，消融和TACE诱导的血管生成和VEGF血清浓度增加，并随时间持续增加。使用索拉非尼TACE联合应用可显着降低VEGF，可能导致HCC患者生存期延长。因此，已建议索拉非尼在其他治疗之后或什至之前立即发挥最大的抗血管生成作用。基本上，在另一种治疗后4周服用索拉非尼可能不是合适的时机。索拉非尼给药的时间表现出异质性。在HeiLivCa试验中，索拉非尼在每次TACE治疗前3天停药并持续3天。在SPACE试验中，索拉非尼在第1天开始使用，第一期TACE疗程在3至7天后进行。在TACE2试验中，索拉非尼在随机分配的24小时内开始使用，而TACE在随机分配的2至5周后给药。在Lee的试验中，索拉非尼在第4天开始，第一个TACE疗程在第1天进行有趣的是，仅在Lee的试验中有生存获益，并且未给予索拉非尼在本次审判中的TACE之前。这一发现表明，索拉非尼潜在的最佳时机是在其他治疗后约3天。但是，必须通过更多高质量的试验来验证该结果。
　　 另一个问题是尚未确定最佳的TACE技术类型。常规的TACE使用碘油和化学治疗药物的乳剂。DEB-TACE使用药物洗脱微珠来控制化疗药物的释放。该评价中包括的RCT表明，这两种技术在治疗HCC中均无生存获益。在回顾性研究中，与传统的TACE相比，DEB-TACE对无法切除的HCC患者的5年生存率显着提高了9.4％，并且具有更大的短期获益和更低的并发症发生率。DEB-TACE通过降低化疗药物的异质性，药物释放速率和常规TACE所用的栓塞物质，促进了治疗的标准化。这一发现表明，DEB-TACE是目前最好的程序；但是，必须通过更多高质量的试验来验证该结果。
　　 关注泰瑞沙的药神网还认识到，在STORM和Kudo的试验中，先前在亚太地区和SHARP试验中接受过外科手术或局部治疗的PD患者比先前在CR中获得治愈的CR患者具有更大的生存获益。在一项对157例无法切除的HCC患者进行回顾性研究的研究中也发现了这一有趣现象，这些患者实现了CR，但在持续索拉非尼治疗中并未从OS方面获益。HCC是由肝动脉分支引起的高血管癌。进行了多次TACE治疗以达到CR，在STORM试验中，进行了切除或消融。由于TACE引起的肝动脉系统阻塞以及肝切除术后残留肝脏量减少，这两种方法均导致肝功能恶化和毒性增加。因此，在工藤试验中，更高比例的索拉非尼治疗患者需要降低剂量并中断治疗，因为与药物相关的AE较多和STORM试验，索拉非尼的中位剂量低于计划的800mg。相比之下，索拉非尼占26％和44％由于药物相关的不良事件较少，因此SHARP试验中接受治疗的患者以及亚太研究中分别有31％和43％的患者需要降低剂量和中断治疗。此外，在这些试验中索拉非尼的日剂量中位数要高得多。低暴露于索拉非尼和更多的毒性可能有助于的负面影响索拉非尼治疗，如在工藤的试验和STORM试验中观察到。
　　 总而言之，这些发现表明，提高索拉非尼作为辅助疗法疗效的可能关键是增加其每日剂量，降低其毒性并在其他治疗后尽早给药。另外，重要的是，将来的全身性药物试验应仅包括肝功能良好的患者，并且应在给予这些药物之前确定患者的肿瘤基因状态。考虑到抗血管生成药的剂量增加和毒性降低之间的矛盾，基于新的肝癌发生途径开发新的分子药物可能值得尝试。当前，重点已经转移到免疫检查点的目标操纵上。免疫检查点的抑制将释放免疫应答的制动，并恢复免疫系统细胞攻击肿瘤细胞的能力。免疫检查点抑制剂，例如nivolumab，pembrolizumab和ipilimumab在多种肿瘤中已显示出令人鼓舞的结果，例如非小细胞肺癌，肾细胞癌，黑素瘤，霍奇金淋巴瘤和尿路上皮膀胱癌。最近，nivolumab和pembrolizumab均显示17％至20％的有希望的ORR和可控的安全性，可用于治疗晚期HCC。迫切期待第三阶段RCT的进一步结果。
　　 评估索拉非尼作为辅助疗法疗效的一些系统评价已经发表。进行了定性分析，临床能力有限。将RCT和观察研究的结果综合在一起，明显削弱了他们研究的证据水平。将OE合并为优势比，这不能反映在任何给定时间点疾病解决的相对可能性。关注泰瑞沙的药神网的荟萃分析综合了11项RCT的结果，并具有最高水平的临床证据。根据比较类型建立了两个主要的子组。关注泰瑞沙的药神网创新地评估了索拉非尼的疗效作为治疗HCC的辅助疗法，并分析了全身性药物试验失败的可能原因。关注泰瑞沙的药神网提供了有关如何调整剂量，如何选择最佳时机施用索拉非尼以及如何改善治疗HCC的未来试验设计的新颖建议。该荟萃分析有局限性。本文的目的是评估补充索拉非尼与其他常见治疗方法联合治疗的有效性和可行性，但最终仅包括将索拉非尼与TACE联合使用的RCT。接受索拉非尼作为其他治疗的补充治疗的RCT是必要的，但尚未进行。总之，索拉非尼作为一线治疗不可切除的肝癌有效，但作为二线或辅助治疗无效。索拉非尼治疗并未增加TACE治疗HCC的疗效。