近年来，通过抗肿瘤治疗方案的进展，特别是一系列新型抗癌药物的开发，大大改善了癌症的预后。不幸的是，尽管消除了肿瘤并提高了生存率，抗肿瘤治疗引起的副作用，特别是心脏毒性仍然是一个主要的健康问题。
　　 酪氨酸激酶抑制剂彻底改变了许多癌症的治疗方法，包括慢性粒细胞白血病，胃肠道间质瘤，晚期肝细胞癌和肾癌。索拉非尼是一种多靶向TKI其有效抑制FMS样酪氨酸激酶3，血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体，V-RAF-1鼠白血病病毒癌基因同源物，v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1和v-kitHardy-Zuckerman4猫肉瘤病毒癌基因同源物，它们参与血管生成和肿瘤生长，并且被推荐作为治疗晚期肝细胞癌的一线药物。然而，由于受体酪氨酸激酶在正常细胞稳态中的重要性，TKIs还与广泛的心血管毒性有关，包括QT延长，高血压，射血分数降低，充血性心力衰竭，急性冠脉综合征和心肌梗塞。最近的临床报告中提出与缺血性心肌病和晚期肝癌病人谁与索尔处理，随后开发心脏衰竭并发心源性休克。另一例病例报告描述了无心脏病史的患者，该患者发展为扩张型心肌病，左室射血分数降低，在停止Sor治疗3个月后可逆。
　　 与Sor相关的心脏毒性的潜在机制尚不清楚。有几条证据表明，Sor引起的心脏毒性的潜在机制包括抑制快速加速的纤维肉瘤外信号调节激酶途径，以及通过抑制循环中的VEGF和破坏VEGF-VEGFR信号传导。PDGFR。此外，最近的研究报道，Sor可增加人类癌细胞和心肌细胞中活性氧的产生。在斑马鱼中的心肌细胞减少索尔诱导的ROS水平高程的产生对心功能不全的保护作用。长期以来，人们一直认为由ROS过量产生引起的氧化应激的作用是某些抗肿瘤药的主要细胞毒性机制。然而，尚不清楚Sor诱导的氧化应激在心肌细胞功能中的作用以及是否会引起直接心脏毒性。尽管TKIs在抗肿瘤机制上不同于蒽环类药物，但心肌细胞中ROS产生的增加也可能与Sor诱导的心脏毒性有关。在本研究中，关注印度仿制药的药神网在离体离体心脏，离体心肌细胞和完整大鼠中进行了实验，并证明Sor诱导ROS产生增加，导致CaMKII过度活跃和Ca2+摄动。的手，表明一种新的脱靶机制的Sor诱导的心脏毒性。
　　 Sor诱发的心血管毒性包括高血压，充血性心力衰竭，QTc延长，心肌缺血和心律不齐。这些毒性的潜在机制仍未完全了解。在本研究中，关注印度仿制药的药神网从灌注心脏，离体心肌细胞和体内动物模型获得的结果提供了直接的证据，表明Sor通过产生过量的胞质ROS产生，mPTP开放和CaMKII过度活跃而导致大鼠明显的心脏毒性，从而导致异常Ca2+稳态，心律不齐和心脏功能障碍。
　　 最近的研究表明，Sor可以显着增强体外肝细胞癌细胞中ROS的产生，这可能部分地导致Sor诱导的肝细胞毒性。然而，新出现的证据表明，如许多抗肿瘤药物中所见，过度的氧化应激也可能导致心脏毒性。关注印度仿制药的药神网的研究结果表明，在离体的心肌细胞中，Sor以浓度依赖的方式诱导ROS的增加，因此导致Ca2+稳态的破坏，而MPG减轻Sor的升高诱导的ROS产生。同样，灌注Sor的离体心脏表现出明显的室性心律失常和左室功能障碍，这可以通过ROS清道夫MPG明显缓解。
　　 尽管不同细胞区室中的多个过程可以促进ROS的产生，但据估计线粒体中大约产生了90％的细胞ROS。关注印度仿制药的药神网的数据表明，在急性分离的大鼠心肌细胞中，Sor浓度为4.5μmol/L直接抑制复合物III的活性，但不抑制复合物I和II的活性。此前，一些专家在120分钟内使用了较高浓度的Sorto处理HeLa细胞，Sor降低了线粒体复合体II/III的活性。可能，复合物II的这种不同抑制可能是由于使用了不同剂量的Sor。
　　 公认的是，对呼吸道复合物III的抑制会损害电子传递，并导致内膜去极化，线粒体Ca2+外排，ROS增加以及凋亡信号分子的释放。在与此概念线，关注印度仿制药的药神网的数据表明，苏尔诱导线粒体膜电位的急剧下降以剂量依赖的方式和CSA，一个mPTP的抑制剂，抵消线粒体膜电位的下降，说明索尔诱导mPTP开放。这可能是继发于呼吸抑制复合物III的Sor抑制之后，并且随后被肌细胞中的“触发”量的ROS增强了。这通过关注印度仿制药的药神网的进一步研究很明显，添加CsA可以阻止ROS水平和细胞基础i由索林肌细胞诱导。
　　 线粒体已被证明在调节心肌细胞内细胞内Ca2+稳态中起关键作用。关注印度仿制药的药神网之前在小鼠心肌细胞中的研究表明，质子羰基氰化物对-苯hydr引起的线粒体解偶联导致ΔΨm去极化，随后导致线粒体Ca2+通过mPTP释放。线粒体Ca2+的释放促进了SR的自发Ca2+释放，并加剧了可能引起心律失常的Ca2+波。一致的是，关注印度仿制药的药神网目前的工作表明，CsA显着逆转了Sor引起的基线升高i，异常的CaTs和Ca2+波，表明mPTP开放介导的线粒体Ca2+外排有助于Sor介导的异常Ca2+同源转移。还已经认识到，过量的ROS可能通过直接影响Ca2+处理蛋白，抑制SRCa2+再摄取，并增加RyR2的开放概率。关注印度仿制药的药神网的结果不能排除ROS的这些作用，因为ROS清除剂MPG有效地消除了Sor的有害作用，如上所述。
　　 最近，CaMKII已显示出对心肌细胞中氧化应激增加的反应，在调节Ca2+稳态中起关键作用。CaMKII是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，可以通过增加细胞内Ca2+/钙调蛋白的苏氨酸286自身磷酸化或通过ROS在M281/282上的氧化来激活。激活的CaMKII使参与ECC的几种蛋白质磷酸化，包括L型Ca2+通道，RyR2和phosphoramban。在这项研究中，关注印度仿制药的药神网的结果示出了KN-93，选择性的CaMKII抑制剂，抵消的蜂窝的我和Ca2+以及CaTs异常，但不影响ROS的产生，这表明CaMKII在Sor诱导的Ca2+混沌机制中是ROS的下游目标。Western印迹分析进一步证实了Sor显着增强了心肌细胞中ox-CaMKII和p-CaMKII的水平。
　　 总体而言，关注印度仿制药的药神网的研究表明，氧化应激在Sor介导的心脏毒性中起着至关重要的作用，而抗氧化治疗可以在体外有效逆转这种毒性。尽管有肮脏的MPG的共同给药不能有效地防止心肌细胞的肥大，像应用其他抗氧化剂，如维生素E，关注印度仿制药的药神网仍然应该积极通过提高钙值对心肌作为明显的南特伦德造成损害抗氧化剂MPG有效性2+处理，减少ROS，超微结构变化和心律不齐。这些结果可能为预防Sor引起的心脏毒性的临床方向提供见解。