经动脉化学栓塞术在中级肝细胞癌患者中显示出生存获益。大多数临床实践指南，包括巴塞罗那临床肝癌的指南，欧洲肝病研究协会，美国肝病研究协会，亚洲太平洋协会肝脏和日本肝病学会的研究，已建议对这些患者使用TACE，TACE成为护理的标准。由于TACE术后肿瘤的高复发率，因此通常会重复此过程多次。但是，重复进行TACE可能会导致肝功能恶化，导致患者预后不良。此外，TACE增加了肿瘤的缺氧，导致缺氧诱导因子-1α上调。增加反过来会上调血管内皮生长因子和血小板衍生的生长因子的表达，并增加肿瘤血管生成。也就是说，已经证明对不能切除的HCC患者施用TACE会导致肿瘤内VEGF的浓度升高，这表明VEGF受体的阻断可以防止促血管生成因子激增的影响。临床前模型表明，与单独使用TACE相比，抗血管生成治疗与TACE的组合可减少肿瘤体积和血管密度，并延长生存期。
　　 索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，除其他外，靶向VEGF受体，RAF和PDGF受体，从而发挥抗血管生成作用和直接的抗肿瘤作用。该活性谱表明索拉非尼可能抑制TACE后促血管生成因子的激增。索拉非尼已被证明可以显着延长晚期肝癌患者的总生存期，从而导致这种疾病的治疗取得重大进展。索拉非尼此后已在全球范围内获得批准，并已成为晚期不可切除HCC患者的标准治疗方法。由于已显示TACE和索拉非尼分别可延长无法切除的HCC患者的生存期，因此联合使用可改善临床结局。然而，迄今为止，所有五个测试TACE与分子靶向药物组合的随机对照试验均未显示这些组合的临床益处。
　　 在无法切除的肝癌患者中评估TACE加索拉非尼联合治疗的试验结果不一致。几项单臂试验表明，这种组合对于无法切除的肝癌患者是安全，有效和可行的。相反，之前的三项随机对照试验未能显示出TACE加索拉非尼联合使用的益处。对其中两项试验的亚组分析，但是，日本-韩国TACE后试验和SPACE试验表明，索拉非尼联合TACE治疗更长的疗程可能会改善临床疗效。基于三项阴性临床试验，在当前试验中将参数TACE特异性进展定义为研究结果。试验中，单独使用在比较TACE的组合的安全性和有效性加索拉菲尼与TACE不能切除的HCC不能切除或消融的患者。
　　 这项随机，开放标签，多中心的试验在日本的33家机构中进行，纳入了根据AASLD标准通过活检，细胞学检查或诊断性影像学检查诊断为不可切除的HCC的患者。如果患者年龄≥20岁，预期寿命≥12周，且肿瘤局限于肝脏而无血管浸润/肝内扩散且可通过TACE进行治疗，则被纳入研究。最大肿瘤直径为10厘米，最大结节数为10。入组前允许的TACE程序最多为2，距之前的TACE至少6个月。具有先前TACE病史的所有患者均通过先前的TACE达到了完全缓解，但在研究进入6个月后复发。所有患者的东部合作肿瘤小组表现状态为0或1，Child-Pugh评分≤7分，并且器官功能良好。允许事先切除或消融；但是，任何先前的全身治疗都是不允许的。
　　 如果患者有其他先前或当前的恶性肿瘤，则将其排除，除非复发风险低的早期癌症或入组前>3年治愈的恶性肿瘤，且无复发。除患有乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒以外，如果患者患有心脏病或严重而活跃的感染，也应排除在外。也排除了具有弥漫性肿瘤病变，肝外转移，血管浸润，肝性脑病，无法控制的腹水或胸腔积液的患者，以及先前接受过包括系统化疗的晚期HCC患者和使用CYP3A4诱导剂治疗的患者。腹水不可控制或肝功能失代偿的患者也被排除在外。所有患者入组前均提供书面知情同意书。
　　 随机接受TACE加索拉非尼治疗的患者在首次TACE前2-3周开始于400mg/天的索拉非尼治疗，以确认对索拉非尼的耐受性，使肿瘤新脉管系统正常化，以实现有效的TACE反应并抑制TACE术后VEGF的增加。每次TACE疗程之前和之后2天，索拉非尼均已停药。
　　 两组中的TACE均由动脉内注射lipiodol加epirubicin或miriplatin组成，然后注射栓塞剂以中断血流。现场/研究者决定选择抗癌药物；但是，在重复的TACE会话中必须使用同一代理。因此，地点是分层因素之一，以避免任何不平衡。如果需要治疗非常大的肿瘤，应在第一次TACE疗程的4-6周内允许TACE分裂。在进行分割TACE后4周拍摄第一张图像。当活体病变的二维测量值大于基线肿瘤的50％时，建议使用相同的抗癌药重复进行TACE。对于直径大于10mm的肝内新病变，重复进行TACE，显示出动脉被洗脱的静脉增强。
　　 TACE加索拉非尼组的患者在TACE后3天恢复服用400毫克/天的索拉非尼。如果耐受该剂量，则由研究者酌情逐步增加剂量至800mg/天。在按需TACE后，以相同剂量开始索拉非尼。由于这种药物而发生不良事件的患者索拉非尼的剂量减少至400mg/天或隔日减少400mg，需要进一步降低剂量的患者正在接受剂量中断或中止索拉非尼治疗。
　　 TACE后4周开始，每8周通过动态CT或MRI评估肿瘤，同时进行肿瘤标志物测试。继续治疗直至无法治疗，达到TACE难治性标准，毒性不可接受或撤回同意。
　　 该试验的共同主要终点包括无进展生存期/OS，这是使用门控策略进行多重调整确定的终点，因此仅在PFS具有统计学意义时才计算OS。PFS定义为从随机因素到任何原因导致的进展或死亡的时间，而OS定义为从随机因素到任何原因导致的死亡的时间。
　　 该试验的进展被确定为不可治疗的进展，定义为根据肝癌的缓解评估标准，患者由于肝内肿瘤进展而无法进一步接受TACE或从中获益。大血管侵犯或EHS后，Child-PughC的肝功能暂时性恶化。当无法控制腹水或肝功能代偿失调时，由于在这种情况下禁忌使用TACE，因此两臂均未进行TACE。在该试验中，新的肝内病变不被视为“进行性疾病”，因为它们表明了肝癌的自然肿瘤生物学，并不意味着治疗失败或进入下一线治疗。因此，该试验既未使用实体瘤反应评估标准1.1，也未使用修改后的RECIST标准。而是，使用RECICL评估了肿瘤反应。TACE后1个月后，结节中碘油io保留区被认为是坏死。因此，在整个试验过程中，对TACE的完全肿瘤反应定义为在结节内完全碘油保留，而对部分肿瘤反应的定义为在整个结节内50％–100％碘油保留。该试验的进展还包括达到JACETACE衰竭/难治性标准的进展，定义为治疗的肿瘤连续两次或以上反应不足或肝肿瘤数目连续两次或多次无编号增加，即使在进行选择性TACE的8周后通过CT/MRI确定，在更换化学治疗剂和/或重新分析供血动脉后也是如此。
　　 该试验的次要终点包括达到不可治愈的时间，定义为从随机分组到Child-PughC级的时间，肝内肿瘤进展，新病变未定义为肿瘤进展，MVI或EHS；进展时间，定义为从随机化到无法进行TACE的时间或进展为TACE失败/难治性的时间。其他次要终点包括TACE第一次会议后的客观反应率；肿瘤标志物AFP，AFP-L3和PIVKA-II的血清浓度;和安全。
　　 所有统计分析均使用截至2017年11月2日的截止日期获得的数据进行，当时有118名患者经历了疾病进展。在意向性治疗的基础上分析功效数据。为了调整多个比较，以预先指定的固定顺序执行了分层统计测试，首先是PFS，然后是OS。仅当PFS差异显着时才正式比较OS。使用分层对数秩检验比较主要终点。使用Kaplan-Meier方法估计生存曲线，从中计算出中位数。使用Cox比例风险模型估算HR和CI。安全性分析包括所有接受至少一种剂量指定治疗的患者，无论其资格或治疗持续时间如何。
　　 关注印度仿制药的药神网最初设计该试验的目的是，总共125次TTUP事件将使该试验具有80％的功能来检测0.71的HR。通过监视168名患者，预计将达到所需的事件数量。2015年11月，由于调查人员和统计学家仍对所有患者数据不了解，因此由于招募缓慢而对该协议进行了修改。主要终点被修改为共同主要终点，因为延长招募期限使观察足够数量的PFS和OS事件成为可能，不仅是不需要长期随访的TTUP事件。因此，总共需要125个PFS和OS事件来维持80％的功率，以检测方差为0.15的HR为0.71。
　　 2011年2月至2016年3月，共有197例患者接受了筛查；其中有156个符合纳入标准，并入组并随机分组。相比之下，有41名患者由于包括Child-Pugh评分，先前的TACE编号和实验室检查结果而未达到入选标准。在156名入组患者中，有60名被归为BCLCA期，大多数患者患有单个大无法切除的肿瘤，被认为是TACE的良好候选者。同样，有18位患者被归为BCLCC期，因为他们的表现状态为1，但没有EHS或血管侵犯。其余78位患者被归为BCLCB期。
　　 在中位随访122.3周时，TACE加索拉非尼组中索拉非尼治疗的中位持续时间为38.7周，索拉非尼治疗的平均±SD持续时间为57.1±53.3周。联合治疗组80例患者中只有42例在初始TACE手术后索拉非尼剂量增加至800mg。然而，在这42例患者中以及所有因AE，患者要求或医师决定而未将索拉非尼剂量增加至800mg的其他患者中，索拉非尼剂量最终在方案治疗期间降低。索拉非尼的实际日平均剂量为355.2mg，索拉非尼的平均±SD实际日剂量为353.6±172.0mg。在TACE联合索拉非尼组中，TACE疗程之间的中位间隔为21.1周。
　　 TACE加索拉非尼的第一个共同主要终点，即为基于TACE特异性PFS定义的基于TACE特异性PFS的中位PFS明显长于仅TACE组为0.87。在单纯TACE组中，联合组与单纯TACE组中基于不可TACE进展的中位PFS之间无统计学差异。然而，在先前的TACE1-2组中，联合组中基于不可TACE进行的进展的中位PFS明显长于单独TACE组1B。未分析第二个主要共同终点，即中位OS，因为125个OS事件中仅有92个在研究截止日期2017年11月2日成熟。独立审查委员会宣布，OS尚不成熟。PFS手稿于2019年9月15日提交;因此，尚未进行最终分析。然而，在最后一次数据截止时，TACE联合索拉非尼组和仅TACE组的生存率在1年时分别为96.2％和82.7％，以及在2年时分别为77.2％和64.6％，尽管统计分析为根据协议规定，不允许使用。
　　 TACTICS试验是一项随机，开放标签，多中心试验，比较了TACE加索拉非尼与单独TACE联合治疗无法切除的HCC而不是切除或消融的患者的安全性和有效性。这项研究评估了两个主要终点之一，即基于TACE不可进展的中位PFS，发现基于TACE加索拉非尼的组合比基于TACE的PFS显着更长。此外，TACE加索拉非尼的血管侵袭时间，EHS和阶段进展比单独使用TACE组要长得多，这表明TACE加索拉非尼的组合明显阻止了中晚期肝癌的发展。此外，TACE+索拉非尼组的TACE疗程之间的间隔明显长于单独的TACE组，这表明TACE+索拉非尼与TACE相关的肝功能恶化要比单独的TACE组低。在TACE联合索拉非尼和单独的TACE组中，ORR都相对较高，这可能是因为以超选择性方式对TACE的反应很高。由于该试验中的OS事件尚未成熟，因此无法分析第二个主要共同终点，即中位OS。可能是因为以超选择性方式对TACE的反应很高。由于该试验中的OS事件尚未成熟，因此无法分析第二个主要共同终点，即中位OS。
　　 这些发现与先前在肝癌患者中测试TACE联合索拉非尼的试验结果明显不同。例如，日韩TACE后和SPACE试验报告中位TTP分别为5.4和5.6个月，疾病进展的标准分别使用RECICL2004和mRECIST标准确定。TACE2试验报告中位PFS为8.5个月，疾病进展标准使用RECIST1.1标准确定。RECIST和mRECIST标准可能不是捕捉HCC中期进展的好方法，因为原始肿瘤的再生或新的肝内病变的出现并不表示治疗失败，也并不意味着需要移至下一线治疗。
　　 相比之下，TACTICS试验报告的中位PFS为25.2个月，进展的标准为不可追踪的进展/TACE失败。TACTICS试验中新的肝内病变不被视为进行性疾病。TACTICS试验中观察到的更好结局可能是由于TACE特异性试验设计使索拉非尼治疗的中位时间更长。相反，在TACE，SPACE和TACE2试验后，索拉非尼治疗的中位持续时间为17.0至21.0周。另一个可能的解释是索拉非尼在进行首次TACE的2-3周前给予。用索拉非尼进行的这种预处理可能已导致肿瘤血管正常化，并通过与抗癌剂和明胶海绵混合的碘油的密集堆积而提高了TACE的疗效。实际上，与单独使用TACE组相比，TACE加索拉非尼组每个TACE疗程之间的间隔明显延长。第三种解释是索拉非尼可能在每次TACE疗程后稳定了疾病的进展，导致PFS延长。
　　 然而，这项研究有几个局限性，包括相对较少的患者。此外，TACE特有的PFS，基于unTACEable进展的PFS很少在先前试验中使用，只是在SPACE试验中使用了“unTACEable进展”。实际上，专家首次提出了在TACE后进展可能并不意味着治疗失败并且可以维持治疗直至无法治愈的进展这一观念，因此在SPACE试验中进行了测试。因此，关注印度仿制药的药神网认为，这种新的TACE特异性终点也应在以后的TACE组合试验中进行测试和验证。
　　 总而言之，这是TACE与分子靶向药物sorafenib联合用于无法切除的HCC患者的首次阳性试验，在实践中提供了重要的结果。与三项阴性试验相反，本试验使用更适合TACE联合试验的终点评估了TACE加索拉非尼的疗效，该终点与临床实践中使用的终点一致。此外，在该试验中引入索拉非尼的预治疗是在初始TACE之前2-3周进行的，与SPACE试验相似，但周期更长。在TACE之前用索拉非尼进行预处理将通过肿瘤血管正常化增强TACE的治疗效果，从而导致混合了抗癌药和明胶海绵颗粒的碘油均匀分布在肿瘤内。此外，在初始TACE之前用索拉非尼进行预处理将抑制HIF-1α诱导的VEGF或PDGFR，这被认为是导致肿瘤进一步发展的因素。TACTICS试验的结果表明，在TACE联合试验中，新的肝内病变可能不会被视为进行性疾病或中止治疗的原因。因此，关注印度仿制药的药神网坚信TACE对治疗成功或失败的定义应使用与RECIST或mRECIST不同的标准。
　　 在TACTICS试验中，在99例患者中只有4例观察到TACE无法进展的暂时性肝功能恶化至Child-PughC，这意味着许多患者在TACE难治性治疗后停药。该事件被包括在肝内肿瘤生长>25％或TACE难治性的类别中。这样做的原因是，一旦肿瘤状态对TACE无效，研究方案就明确规定了TACE不应该继续进行。
　　 总之，该试验清楚地表明，TACE加索拉非尼的组合可以改善临床结局，并且可能是不可切除的HCC患者，无血管侵犯或EHS的治疗选择，这些患者是TACE的良好候选者。