黑色素瘤的发病率在全球范围内呈上升趋势，高危人群的发病率每年高达3–5％。转移性疾病的2年生存率不超过10–20％。如上所述，尽管进行了治疗，IV期黑色素瘤仍然是一种致命疾病。在过去的几十年中，提供了手术切除，化学疗法，放射线或这些方式的组合，但对整体生存率没有任何证实的影响。结果，在过去的几年中，黑色素瘤的研究集中在化学疗法以外的策略上。最近，与肽疫苗相比，ipilimumab是一种可阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原的单克隆抗体，可提高总生存率。一线治疗中，伊帕利单抗联合达卡巴嗪与达卡巴嗪联合安慰剂在另一线临床研究的另一项随机III期临床研究证实了对伊利木单抗治疗总体存活率的令人鼓舞的反应。
　　 另一方面，特异性阻断分子靶标如信号转导途径在黑色素瘤研究中提供了一种有希望且引人入胜的方法，索拉非尼是转移性黑色素瘤中首批经过临床测试的激酶抑制剂之一。随着靶向治疗的进展，维拉非尼或PLX4032与单独使用达卡巴嗪的患者相比，BRAFV600E突变患者的生存率提高，显示出48％的响应率。结果，在有症状的BRAF突变患者中，维拉非尼被认为是合适的一线治疗。对C-Kit和BRAF突变状态进行遗传分析后，IV期黑色素瘤治疗的当前趋势是参与设计良好的对照临床试验。当无法进行临床试验且在BRAF和C-Kit野生型患者中，应考虑使用ipilimumab的全身治疗或DTIC的单一化学疗法，或在发生脑转移的情况下，替莫唑胺单一疗法或放射疗法。
　　 丝裂原活化蛋白激酶途径参与细胞增殖，存活和分化，并在实体瘤中经常发生改变。通过激活NRAS或BRAF蛋白中的突变或内源性受体-配体相互作用来刺激该途径。上游生长因子诱导的信号激活Ras蛋白会导致MAP信号网络的Raf/MEK/ERK轴激活几个下游效应子，包括丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶RAF1。激活的RAF1磷酸化并激活MEK1和2，而磷酸化并激活细胞外信号相关激酶1和2。BRAF是人类黑素瘤中最常见的突变基因，其次是NRAS和C-Kit。在BRAF中发现的突变中至少有90％导致单个氨基酸交换，其取代产生一个组成性活性BRAF分子，该分子独立于上游Ras活化而使MEK磷酸化。与野生型细胞或具有NRAS突变的细胞相比，具有BRAF突变的黑素瘤细胞系已显示出对MEK抑制的敏感性。为了研究体内BRAF突变型癌细胞对MEK抑制的优先敏感性，用MEK抑制剂PD0325901处理了具有异种移植瘤的小鼠。结果表明，在BRAF突变的异种移植物中肿瘤生长被完全消除，而NRAS肿瘤被部分抑制。这些发现表明，需要在BRAF突变的患者中使用所选的MEK抑制剂进行临床试验。
　　 在发现黑色素瘤中的BRAF突变后，已经开发了几种小分子抑制剂来靶向该途径。除维拉非尼外，在早期临床试验中，选择性BRAF抑制剂达布拉非尼在临床疗效和毒性方面被认为是相似的。两种药物仅在具有BRAF突变的细胞中抑制MAP激酶途径。对维罗非尼的长期反应难以实现，对这种药物的获得性耐药是常见的。几种抵抗机制已经阐明。也有临床数据表明，BRAFV600E突变型黑素瘤比野生型黑素瘤更具侵袭性，对化学疗法的敏感性更低。一些研究表明，RAF激酶抑制剂可以上调野生型BRAF细胞中的MAP激酶途径。
　　 索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂。它通过靶向激酶诱导细胞凋亡来抑制肿瘤的增殖。索拉非尼是几种Raf激酶同工型的有效抑制剂，包括RAF1，野生型BRAF和携带V600E突变的BRAF突变株。此外，它通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3和血小板源性生长因子受体靶向肿瘤血管生成，并通过抑制FLT3和C-Kit靶向肿瘤进展。已经显示，包括血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞因子和白介素8在内的几种血管生成因子在皮肤黑色素瘤中表达升高。在肿瘤异种移植模型中已经评估了其在促进血管生成和黑色素瘤转移中的重要性。最初且在测试200,000种化合物后，开发了具有抑制RAF1作用的3-噻吩脲。通过苯环上的4-乙基取代，这种抑制能力提高了10倍。此外，使用平行合成技术构建了铅化合物的约1000个双芳基脲类似物的文库，并针对RAF1进行了筛选。然后鉴定出一种新的类似物3-氨基-异恶唑，并通过用4-吡啶基部分取代其远端环将其抑制能力提高了五倍。此外，杂环部分的芳族取代产生了二苯基脲。它们通过吡啶环的修饰而维持，导致索拉非尼。在晚期黑素瘤的I/II期临床试验中研究了索拉非尼对体内磷酸化ERK抑制的作用。6名患者在基线和治疗后4周进行了活检。免疫组织化学评估显示治疗期间ERK磷酸化染色减少了10–20％，支持体内RAF1抑制。临床上最大耐受剂量为400mgbid。使用该剂量，该亚组患者表现出疾病稳定。
　　 索拉非尼主要在肝脏中代谢。它通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酰基转移酶1A9途径经历葡萄糖醛酸化，并通过P4503A4介导的氧化代谢，导致索拉非尼的主要代谢产物吡啶N-氧化物的形成。与口服溶液相比，平均生物利用度为38–49％。食物摄入对生物利用度没有影响，高脂膳食除外，这会使其生物利用度降低29％。在癌症患者中达到峰值浓度的中位时间约为3小时。平均半时间t1/2在24至36h之间变化。轻度或中度肾功能损害对索拉非尼的暴露无影响，而肌酐清除率<30ml/min的患者则无数据。肝功能不全Child–PughA或B的患者血浆代谢不会改变。
　　 作为更大的中止II期临床试验的一部分，在两个国家的五个中心，每天两次口服索拉非尼400mg/s，对37例晚期黑色素瘤患者进行了治疗。在磨合期接受治疗的37例患者中，有34例可评估其反应。7名患者病情稳定，而27名患者病情进展。中位无进展生存期为11周。此外，在测试人群中，没有发现V600EBRAF突变状态与疾病稳定性之间的关系。只有17例患者进行了BRAF突变状态检测；6例为V600E阳性肿瘤，11例为野生型。由于BRAF突变状态的测试样品数量很少，因此无法做出结论性声明来解决可能的相关性。最常见的不良反应是疲劳，腹泻和皮肤病后遗症35％。尽管其中大多数患者严重程度为I级或II级，但由于与剂量相关的皮肤病学不良事件，有6名患者需要降低剂量。另一项针对索拉非尼400出价治疗的22例黑色素瘤患者的非对照试验，其中19例可评估缓解，显示两个局部缓解和3个SD为最佳客观缓解。由于研究设计和涉及的患者人数少，因此无法从该特定出版物中评估对临床反应的影响。
　　 招募了36名单纯化疗的晚期黑色素瘤患者，每天两次口服索拉非尼400mg/os。没有患者完全缓解。疾病控制率为11％，表明索拉非尼作为单药治疗黑色素瘤的临床活性有限。该研究表明BRAF突变状态与临床活动没有相关性。由于这两个亚组的突变型和野生型肿瘤数量不同，因此这些研究结果似乎在解决这一问题上也受到限制。该研究表明该药物对细胞周期蛋白D1或Ki67没有明显作用，因此暗示索拉非尼对MAPK途径的影响可忽略不计，或者可能涉及其他途径。
　　 达卡巴嗪在体内可上调黑色素瘤细胞中的VEGF表达，这是将其与索拉非尼结合的基本原理。设计了一项I期剂量递增试验，以研究药物组合在晚期黑素瘤中的安全性。18例患者接受不同剂量的索拉非尼治疗。其中，有4例因AE停药，另有14例因疾病进展而停药。在II期研究中质疑这种组合的临床疗效。在83例患者中，总缓解率为12％；9例患者经历了PR和1例CR，而在37％的治疗人群中，该病稳定了。中位总生存期为37周。25例患者出现索拉非尼剂量减少，61例I/II期患者中断治疗，这主要是由于AE。常见的AE为I/II级，包括骨髓异常，胃肠道，皮肤，体质和神经系统症状。进行的一项双盲随机II期研究。在101例未接受过化疗的晚期黑色素瘤患者中，研究了达卡巴嗪，最多16个周期加安慰剂与达卡巴嗪加索拉非尼的剂量为400mg，每天两次，最多两次。DTIC-索拉非尼的中位PFS为21.1周，而DTIC–安慰剂组为11.7周。DTIC加安慰剂组的PR为12％，而DTIC加索拉非尼组的PR为24％。总体最佳反应或PR持续时间均无明显差异。在索拉非尼组中，发生3/4级血液学事件的发生率更高。索拉非尼加达卡巴嗪组中有4例患者也经历了III级中枢神经系统出血。根据研究人员的研究，四名患者中有三名发生出血是由于疾病进展，与药物无关。
　　 参加了一项未经对照的II期临床试验的30名黑色素瘤患者的疾病控制率为60％，而其中有16.7％的患者患有PD。该组合通常耐受性良好，并显示出有希望的抗肿瘤活性。但是，结果应在III期临床试验中进行测试。研究了索拉非尼400mgbid与DTIC联合对代谢活性的治疗作用。治疗60天后，记录了8位无反应者和5位代谢反应者，结果显示葡萄糖摄取减少与肿瘤消退相关。
　　 167例转移性黑色素瘤伴或不伴脑转移的患者在四个不同的治疗组中接受索拉非尼和替莫唑胺治疗。II期研究针对有和没有事先暴露于替莫唑胺的患者进行了分层。所有患者在索拉非尼与扩展剂量的TMZ或标准剂量的TMZ。157例患者的反应可评估。记录了一个CR，其他所有反应均为部分反应；6个月的中位PFS率在11和50％之间有显着差异。PFS的中位数持续时间在2.2到5.9个月之间。先前接触过TMZ的患者对联合治疗的反应较差，而对治疗的反应时间较短。在无脑转移组的TMZ的扩展剂量和标准剂量之间，总缓解率在统计学上无显着差异。测试了37例患者的BRAF状态，其中有42％的人有V600E或V600KBRAF突变，有13％的人有NRAS突变，其余为野生型。临床结果无差异似乎与BRAF突变状态相关。尽管3级淋巴细胞减少的发生率很高，但并未描述机会性感染，也未给予预防性抗生素。其他3级AE包括疲劳，手足皮肤反应，皮疹高血压和腹泻。
　　 一项针对39例晚期癌症患者的I期研究调查了索拉非尼与卡铂联合AUC6和紫杉醇的安全性1，每3周。在黑色素瘤子集中，有3例PR和19SD。一个黑素瘤患者先前用替莫唑胺治疗由于肺皮下和肾上腺转移表明CR。大多数患者遭受血液学毒性，这种组合通常耐受性良好。再一次，BRAF突变状态与临床反应无关。基于这些结果，在271例晚期黑色素瘤预处理患者中进行了一项有或没有索拉非尼的卡铂和紫杉醇联合试验，进行了III期随机，安慰剂对照研究。剂量和时间表与一期试验相同。安慰剂组的中位PFS为17.9个月，索拉非尼组为17.4个月，表明危险比为0.91，缓解率为分别为11％和12％。因此，将索拉非尼添加至CP缺乏明显的益处。另一方面，CP以前从未产生过如此令人鼓舞的PFS，，他们调查了有或没有贝伐单抗的CP的疗效。选择偏差可能是PRISM研究中PFS显着延长的原因。三名中枢神经系统出血患者，其中一名为安慰剂组。除了血小板减少症外，在两组之间其他AE的发生率没有差异。最近，一项与PRISM研究类似设计的III期研究未能提高823阶段IV期黑素瘤患者的一线治疗的总体生存率。S/C/P的中位PFS为4.9，而C/P的中位PFS为4.1。CP和CPS之间的毒性严重程度也没有显着差异。最常见的毒性是皮疹，PPE，神经病和血小板减少症。
　　 进行的I期临床试验对索拉非尼联合干扰素进行了测试。该组合耐受性良好，未发现药物相互作用，并已在II期临床试验中进一步测试。在一项大型的前瞻性随机试验中，聚乙二醇化干扰素a2b改善了微转移疾病患者亚群的无复发生存率和远处转移。基于该观察结果，皮肤科合作肿瘤小组设计了一项II期多中心试验，将索拉非尼与Peg-IFNa2b联合用于55例IV期疾病。大部分III级事件是体质，PPE和血液学。四名患者发生了致命并发症，其中之一与药物有关。在治疗时间8周，有2例患者出现PR和14例SD，这意味着在这种情况下临床活动不大。PFS为2.47个月。一项索拉非尼400招标的国际随机双盲，安慰剂对照II期研究在200名单纯性转移性葡萄膜黑色素瘤患者中招募了患者。这项研究是基于葡萄膜黑色素瘤的发病机理和一些临床前结果而设计的，这些结果表明BCL2，MAP，PI3K-AKT途径和多种受体酪氨酸激酶抑制剂的潜在益处。目前正在测试其他组合。美国的一组研究正在进行索拉非尼联合西罗莫司治疗67例IV期或未切除的III期患者的I/II期研究。另一个选择可能是索拉非尼与黑色素瘤细胞Riluzole中的促代谢型谷氨酸受体1信号传导的拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂的组合，这是由于体外实验的结果表明其具有有效的抑制作用黑色素瘤肿瘤扩散。
　　 与标准化学疗法相比，索拉非尼每天两次400mg的剂量通常耐受性良好。报道最频繁的不良事件是皮肤病，胃肠道和体质，严重程度为I–II级。据报道，在索拉非尼下非典型痣和单个或多个角棘层瘤的几种观察结果。痣通常在发病后1-24个月出现，与高日照无关。临床上没有显着的胰酶水平，也没有观察到明显的血液学毒性。高血压也有记录，记录的3级或4级发病率为17％。索拉非尼治疗后几乎90％的患者出现皮肤反应，大多数经历PPE的患者通常在治疗后2至3周发生。PPE涵盖了广泛的范围，包括在化学疗法如脂质体阿霉素，卡培他滨和5-氟尿嘧啶中观察到的急性皮肤红斑反应。这些反应与与抗血管生成剂治疗有关的反应不同，它们具有角化作用障碍的特定病灶分布。其机制尚待阐明。一些专家声称索拉非尼分泌到内分泌腺体中会直接导致皮肤毒性。然而，他们的假设缺乏索拉非尼确实由这些腺体分泌的证据。最近，有人提出抑制血管内皮中的VEGF可能与PPE的发展有关。索拉非尼与贝伐单抗联合治疗时皮肤反应的频率和严重性增加也支持了这一观察结果，贝伐单抗是一种抗VEGF的人源化抗体。据报道，最常见的限剂量AEs通常发生在较高的剂量水平上，是PPE和腹泻，它们经常引起剂量减少。减少剂量或终止治疗后，两者都是可逆的。最初，索拉非尼的候选患者需要有关药物性质和由AE引起的临床症状的详细信息。治疗期间必须进行仔细的监测。尽管索拉非尼的副作用不会危及生命，但对这些药物的管理仍需要一个由多学科组成的紧密团队，与皮肤科医生，肿瘤科医生和内科医生合作。
　　 由于索拉非尼对肾细胞癌患者的无复发生存率和总生存率具有显著作用，因此该药于2005年获得了美国食品药品监督管理局的批准，并于2006年7月获得了欧盟委员会的销售授权。2007年11月16日，FDA批准索拉非尼用于治疗不可切除的肝细胞癌。2009年11月，英国国家临床卓越研究所拒绝批准在英格兰，威尔士和北爱尔兰使用该药，并指出该药的有效性并不能证明其高价，每位患者每月最多3000英镑。索拉非尼是参与肿瘤增殖和肿瘤血管生成的多种激酶的非选择性抑制剂，在肾癌和HCC中具有证明的临床活性。近年来，它也已经在黑色素瘤中进行了测试，但尚无定论。索拉非尼作为单一疗法在未选择的晚期黑色素瘤患者人群中显示出不足的临床活性。根据II期随机试验，索拉非尼联合化疗显示出一定的疗效，改善了疾病控制率。这些结果从未在大型随机III期临床试验中进行过评估。
　　 靶向疗法代表了基于黑色素瘤患者详细分子解剖的黑色素瘤治疗的突破，并已导致范式转变。今天关注泰瑞沙的印度仿制药网将黑色素瘤理解为一种异质性疾病。对于具有间歇性紫外线暴露皮肤且呈现BRAF突变的黑色素瘤亚组，在黑色素瘤市场中引入选择性BRAF抑制剂已彻底改变了治疗方法。在具有高肿瘤负荷突变的BRAFV600E突变患者中，推荐的一线治疗是特异性抑制BRAF。在这个亚组中，索拉非尼没有未来。此外，免疫疗法在非BRAF突变患者的亚人群中代表了一个有希望的领域，可在少数患者中提供长期的疾病控制或缓解。根据迄今为止在黑色素瘤中进行的试验，很少有患者从索拉非尼中受益匪浅。这种多激酶抑制剂在黑素瘤中的未来作用将取决于该亚群的鉴定。此外，其他较不常见的亚型，如粘膜或眼部黑色素瘤仍构成有希望的靶标。学术机构目前正在根据这些适应症开展研究者发起的试验。