肝细胞癌是世界上第六大癌症原因。TACE是肝癌在欧洲和美国中间阶段的最佳治疗，但在亚洲许多国家在疾病晚期案例精选也用。尽管高的局部疾病控制率，并提高患者的存活的可能性，TACE被认为是姑息性的程序。缺氧引起的TACE可导致的血管生成生长因子的局部释放，这个释放可能有助于肿瘤复发或转移和预后较差。索拉非尼通过抑制血管和内皮生长因子受体2和3以及血小板衍生的生长因子受体B发挥作用，从而产生抗血管生成作用。索拉非尼疗效的分子预测尚未确定。因此，TACE与索拉非尼的组合在理论上可以使HCC患者受益。目前，索拉非尼已被证明可显着提高BCLCC期患者的总生存期和无进展生存期。肝细胞癌是血管肿瘤，抑制血管生成可能是潜在的治疗靶点。由于这个原因几种抗血管生成剂已在肝癌中进行了研究。这篇综述讨论了目前肝癌患者的药物开发以及TACE加索拉非尼的联合治疗。
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　　 从回顾性研究或小型早期研究中，已有几项研究探索了这种联合疗法。此外，研究设计存在很大的异质性，尤其是在基础肝病，总体肝功能，BCLC分期，索拉非尼治疗的方式方面。以及与TACE治疗相关的变量。根据分类，鼓励将TACE与索拉非尼联合使用的试验分为三大类：连续的时间表：患者始终接受索拉非尼治疗。计划中断：仅在TACE疗程之间接受索拉非尼治疗。顺序时间表：患者先后接受TACE和索拉非尼治疗。在文献中有四个随机试验。SPACE试验是一项II期随机试验，招募了307名患者。即使没有达到主要终点，实际上两组之间的进展时间也是相似的。总体生存的HR为0.898。
　　 提出了一项双盲安慰剂对照的III期临床试验。该试验是在索拉非尼用于晚期肝癌一线的适应症之前设计的。该研究招募了458名患者。该研究未能达到主要终点，索拉非尼组的中位进展时间为5.4，安慰剂组为3.7个月。这些结果可能是由于91％的患者中断了剂量，而73％的患者降低了索拉非尼的剂量这一事实。在意大利的一项单中心随机研究中招募了62位患者。患者在常规TACE后接受索拉非尼或安慰剂。该试验为阳性，索拉非尼组的中位进展时间为9.2个月，而安慰剂组为4.9个月。随机将50例患者双盲并用TACE加索拉非尼或安慰剂治疗。该试验为阴性，进展时间的HR为1.106。客观反应率，疾病控制率，无进展生存期和肝移植时间也均为阴性。最近，一项包含所有四项研究的荟萃分析表明，TACE加索拉非尼可能仅在进展时间方面具有优势，而在OS方面则无优势，ORR和DCR。
　　 START试验招募了192名亚洲患者。81.2％的患者患有HBV。患者接受索拉非尼的治疗方案中断。52例患者发生3/4级不良反应，仅8.1％的索拉非尼因毒性停药，没有与治疗相关的死亡。进展中位时间为9个月，缓解率为53.8％。SOCRATES试验，多中心单臂试验招募了43名患者。中位总生存期为20.1个月，进展时间为16.4个月。作者根据EASL标准评估了该反应，并显示出74.4％的疾病控制率。COTSUN试验，单臂入组50例计划中断的患者，进展时间中位数为7.1个月，许多患者因血小板减少症和皮肤毒性而停用索拉非尼。另一项II期研究招募了35名患者。根据RECIST标准，该研究报告疾病控制率为95％，索拉非尼有40剂停药和25剂减药。在本文中，作者没有报告进展时间，无进展生存期或总体生存期的数据。SELECT试验是一项正在进行的前瞻性多中心随机研究。该研究的目的是评估索拉非尼与常规TACE联合应用的持续时间表的疗效和安全性。
　　 在第二次试验是III期随机试验与中间HCC和Child-Pugh评分A-B7与续时间表。主要终点是无进展生存期，次要终点是总体生存期和治疗失败的模式。最后一项正在进行中的IV期非随机研究评估了传统TACE加序贯索拉非尼与序贯方案与单独TACE相比儿童Pugh评分A的患者的益处主要终点是总体生存，次要终点是进展时间。在RESORCE试验中，一线索拉非尼治疗失败后，共有573名患者被随机分组。雷戈非尼降低了38％的死亡风险，雷戈非尼治疗的患者的中位总生存期为10.6个月，而安慰剂患者为7.8个月。瑞格非尼将安慰剂治疗的患者的中位无进展生存期降低了54％的进展或死亡风险，安慰剂治疗的患者中位无进展生存期分别为3.1个月和1.5个月。雷戈非尼的疾病控制率为65.2％，而安慰剂为36.1％。实际上，索拉非尼治疗进展后的二线瑞戈非尼是护理的标准。
　　 几项研究探索了贝伐单抗作为单一药物或与其他药物联合使用的情况。贝伐单抗在两项研究中作为单一药物进行了测试。发表的第一项研究中，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为12.4个月。在第二项研究中，在43周时13.9％的患者在16周时具有部分缓解，42％的患者具有疾病控制率。贝伐单抗是与埃罗替尼组合在两相II期研究测试。招募了59位患者。24％的患者获得了部分缓解，56％的患者病情稳定，10％的疾病进展。在第二项研究中，招募了10名患者，其平均进展时间为1.81个月，总生存期为4.37个月。总之，这些研究证明了贝伐单抗在肝癌中具有抗肿瘤活性。未来的前瞻性研究将告诉关注泰瑞沙的印度仿制药网该药的真正功效。
　　 完成了一项比较舒尼替尼和索拉非尼的随机III期试验。随机将1,074名患者的舒尼替尼组总中位生存期为7.9个月，索拉非尼组为10.2个月。由于这些原因，作者得出的结论是索拉非尼的总生存期显着高于舒尼替尼。
　　 Brivanib是一种酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR和成纤维细胞生长因子受体。在三个III期研究中测试了Brivanib在HCC患者中的抗肿瘤活性。在BRISK-FL研究中在第一线进行了测试。索拉非尼和Brivanib的中位总生存期，进展时间和疾病控制率相似。在BRISK-PS研究中，对395名索拉非尼进展或不耐受的晚期HCC患者进行了Brivanib的测试。Brivanib和安慰剂组的中位总体生存率相似，但是brivanib与索拉非尼相比具有更长的中位进展时间。安慰剂HR的月数：0.56。最后一项是一项正在进行的研究，招募了来自亚太地区的二线患者。
　　 Linifanib是VEGFR和PDGFR的口服活性，有效和选择性抑制剂。一项III期试验随机分出1,035例患者，利尼法尼组的中位总生存期为9.1个月，索拉非尼组的中位总生存期为9.8个月。利尼法尼和索拉非尼导致相似的总体生存率，并对利尼法尼类药物的毒性更大。帕唑帕尼是VEGFR，PDGFR和c-Hit的口服抑制剂。进行了I期剂量递增研究，以确定最大耐受剂量，即每天600mg。没有II期试验的程序。Tivantinib是MET的选择性抑制剂。在一项II期试验中，一线治疗后107例无法切除的HCC患者病情进展或不耐受。患者随机接受每日两次360mg或240mg替维替尼或安慰剂治疗。替维替尼治疗的患者的中位OS为7.2个月，而安慰剂治疗的患者的中位OS为3.8个月。替维替尼治疗的患者中位进展时间为2.9个月，而安慰剂治疗的患者为1.5个月。在这项研究中，MET水平可预测进展时间和总生存期。在ASCO2017上将进行一项全球性的全球III期临床研究，该研究将tivantinib与最佳支持治疗在二线肝癌患者中的临床活性进行比较，该研究将在ASCO2017上发表，但一份新闻稿宣布该研究未达到主要终点。
　　 卡波替尼是一种双重MET/VEGFR-2抑制剂。在II期随机研究中对肝细胞癌的二线治疗进行了测试，入组41例患者，中位PFS为4.4个月，总生存期为15.1个月。一项全球随机III期研究正在进行中。II期研究对42例晚期肝细胞癌患者进行了研究，结果显示雷莫昔单抗在一线治疗中产生了50％的DCR，中位PFS为4.3个月。在REACH研究中，结果表明，总生存率HR为0.866；雷莫昔单抗组的总生存期为9.2个月，无进展生存期为2.8个月，而安慰剂组的总生存期为7.6个月，无进展生存期为2.1个月。亚组分析显示，具有高基线甲胎蛋白的雷莫昔单抗的中位OS为7.8个月，而安慰剂为4.2个月，HR为0.67。这表明升高的基线AFP可能是雷莫昔单抗生存获益的预测指标，现在它是在同一环境中选择生物标志物进行III期研究的基础。
　　 Cediranib和vatalanib是VEGF受体酪氨酸激酶的口服抑制剂。II期研究已发表西地尼布，但对该药无反应。OS中位数为5.8个月。尚未编写任何III期试验。Dovinitib是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂，靶向FGFR，VEGFR，PDGFR和c-kit。在临床前研究中，dovinitib在肝癌中显示出活性。一项II期随机研究比较了dovitinib与sorafenib的临床活性。在该试验中，多维替尼和索拉非尼产生了相似的OS和TTP。没有计划进行3期试验。
　　 在过去的十年中，由于三个原因，晚期肝癌的治疗进展缓慢。首先，关注泰瑞沙的印度仿制药网可能在临床试验的规划阶段中失败了。已发表的数据显示研究设计存在很大的异质性，参加研究的患者的种族，潜在的肝病，肝代偿失调的等级，BCLC分期以不同比例混合，存在血管浸润或转移性疾病的患者，索拉非尼治疗的方式，TACE类型，化疗类型，已递送的药物数量，化学疗法的剂量，栓塞材料的使用，所施行的程序数量和时间表。所以，研究结果是相反的。其次，关注泰瑞沙的印度仿制药网缺乏有效的药物。第三，关注泰瑞沙的印度仿制药网没有正确制定治疗组合或顺序的有效策略。联合疗法可为肝癌患者提供临床益处，但必须选择受试者以避免避免不可接受的毒性甚至伤害。
　　 更好地了解肝癌的生物学特性，可以预测对索拉非尼反应的变量以及抗血管生成剂与TACE中使用的常规化学治疗剂协同作用的机制，对于设计联合治疗的最终试验至关重要。的SHARP试验表明，血管生成素-2和VEGF-A的低基线浓度与更好OS相关事后分析。研究了多态性的作用和对索拉非尼的反应。这两个研究表明，VEGF-A，VEGF-C和eNOS基因多态性是PFS和OS的独立因素。在未来五年中，关注泰瑞沙的印度仿制药网可能会在HCC的第一线和第二线有不同的治疗选择，从而改变这种疾病的情况。正如最近几年在肾脏肿瘤治疗中报道的那样，关注泰瑞沙的印度仿制药网可以选择几种活性化合物来代替少数治疗选择。II期研究中许多有希望的药物在III期试验中失败了。这些失败有多种原因。最重要的是错误的研究设计，尤其是在随机化时进行分层。将来，关注泰瑞沙的印度仿制药网必须确定新的肝癌发生机理，以研究新的治疗方法。