肝癌是全球第六大最常见的癌症，2012年占782,000例新病例，是癌症相关死亡率的主要原因。尽管筛查，监测规则和影像学有所改善，但仍有三分之二以上的肝癌患者在诊断时出现晚期疾病，这使他们不符合包括切除，肝移植和消融或经导管动脉化疗栓塞在内的治愈性治疗。不可切除的肝癌患者预后较差，尤其是该病并发肝硬化时。目前，已批准将索拉非尼或乐伐替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制剂用于不可切除的HCC的一线治疗。尽管最近接受了乐伐替尼的批准，但从报销的角度来看，只有索拉非尼是普遍可及的，并且被视为护理标准。Regorafenib，cabozantinib和ramucirumab被定位用于二线和三线治疗。迄今为止，其他靶向疗法的III期试验令人失望，未能提供生存益处引起严重的耐受性问题。
　　 索拉非尼通过阻断涉及VEGF，PDGF，c-Kit，B-Raf和p38信号通路的多种激酶来抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。它在不可切除的肝癌中的功效已在两项关键性研究中得到证明：在欧洲，北美，南美，澳大利亚进行的SHARP试验和在亚太地区的试验。在SHARP研究中，将602例无法切除的HCC，肝功能良好且既往没有全身性治疗史的患者随机分配接受口服索拉非尼400mg每日两次或安慰剂治疗。索拉非尼显着改善中位OS和放射学进展中位时间，与安慰剂相比。在来自中国，台湾和韩国的271例不可切除的HCC患者中，进行了类似设计的第二项试验。与安慰剂相比，索拉非尼的中位OS显着改善，TTP中位数也是如此。
　　 乐伐替尼是一种多激酶抑制剂靶向VEGFR，FGFR，PDGFR，RET和KIT途径，这是最近在美国获得批准，欧盟，日本和中国作为一线治疗不能手术切除的肝癌。在关键的III期研究REFLECT中，将954例无法切除的HCC患者以1：1的比例随机分配至索拉非尼或乐伐替尼治疗。乐伐替尼在OS中不逊于索拉非尼，HR为0.92。来伐替尼治疗的患者的中位OS为13.6个月，而索拉非尼接受者的12.3个月。尽管有这些结果，使用酪氨酸激酶抑制剂的患者的预期寿命仍然有限。此外，索拉非尼的不良事件特征使某些患者难以耐受，因此，他们经常需要减少剂量或中断治疗。在意大利的一项观察性研究中，接受索拉非尼治疗的患者中有54％的患者需要降低剂量，这主要是因为疲劳，手足皮肤反应和腹泻。在永久停药的患者中，40％归因于AE，主要是疲劳。乐伐替尼的安全性与索拉菲尼的安全性部分重叠；最常见的不良事件包括：高血压，腹泻，食欲下降，体重减轻和疲劳。
　　 PD-1/PD-L1轴在抑制抗肿瘤免疫方面起着中心作用。癌细胞可以通过多种途径干扰PD-L1和PD-1之间的相互作用，从而利用这种抑制作用。多项研究表明，PD-L1在多种癌症的肿瘤细胞中过表达，这导致PD-L1与PD-1在渗透肿瘤微环境的任何抗原特异性T细胞上连接，从而导致功能性无能效应T细胞的凋亡。此外，在肿瘤浸润性T细胞上高水平的PD-1表达与细胞因子的产生减少以及对肿瘤细胞的细胞毒性功效减弱有关。已经显示，PD-L1在肿瘤中的高表达与切除的HCC患者的预后较差有关，PD-1在T细胞上的上调与晚期肝癌和更高的复发率相关。在HCC患者的浸润性调节性T细胞和CD8+细胞耗尽的子集中，已经鉴定出可能与免疫抑制相关的特征基因。肝癌中表达PD-1的肿瘤浸润淋巴细胞的存在及其与不良预后的相关性表明，免疫治疗方法可能在这种情况下有用。
　　 单克隆抗体抗PD-1，如nivolumab和pembrolizumab，已经证明在多个恶性肿瘤抗肿瘤活性，包括在HCC。Nivolumab在美国已获得加速批准，用于治疗以前接受过索拉非尼治疗的HCC患者。批准的依据是参加正在进行的，开放标签的Ib/II期临床试验的154名患者的亚组，这些患者进展至索拉非尼或对索拉非尼不耐受。ORR通过RECIST1.114.3％与3.2的DOR超过38.2个月。在研究的剂量增加阶段，由研究者评估使用RECIST1.1确定的ORR范围为14％至23％，在感染乙型肝炎病毒的患者中发生率最低。nivolumab的安全性概况与其他肿瘤类型的报道基本一致。与nivolumab相关的严重的治疗相关AE包括天疱疮，肾上腺皮质功能不全和肝病。Pembrolizumab还显示出有希望的临床疗效和可控的安全性，可用于先前在II期研究中接受过索拉非尼治疗的无法切除的HCC患者，并且刚刚在美国获得了加速批准，用于治疗以前接受过索拉非尼治疗的HCC患者。最近，发布了一项III期KEYNOTE-240试验的数据，该试验评估了先前接受全身治疗的晚期HCC患者中的派姆单抗加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗的比较。根据预先指定的统计标准，该研究未达到其OS和PFS的主要终点。然而，OS和PFS均显示出改善，有利于接受抗PD-1治疗的患者，进一步支持了抗PD-1在肝癌患者治疗中的作用。其他针对PD-1或PD-L1的单克隆抗体正在临床试验中。
　　 Tislelizumab与nivolumab和pembrolizumab的不同之处在于，它旨在逃避FcγR1介导的效应子功能。Tislelizumab经过工程改造，可最大程度减少与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除抗体依赖性吞噬作用，这是抗PD-1治疗的潜在机制。Tislelizumab已显示出增强的细胞功能活性，可在体外阻断PD-1介导的反向信号转导并激活人T细胞和原代外周血单个核细胞。体外研究已经表明，tislelizumab不结合FcγR1上HEK293细胞中表达，而其它检查点抑制剂如nivolumab和pembrolizumab结合FcγR1的亲和力与接近人IgG4抗体。临床前模型表明，FcγR1的结合可能会损害PD-1抗体的活性，而替雷利珠单抗在所有类型的FcγRs上的结合力一直下降。Tislelizumab与PD-1的IgV样结构域相互作用。与pembrolizumab和nivolumab相比，tislelizumab与野生型PD-1的解离速度分别慢约100倍和50倍。PD-1上的Gln75，Thr76，Asp77和Arg86是替雷利珠单抗的关键表位，但它们的突变对PD-1与pembrolizumab和nivolumab的结合几乎没有影响。
　　 在人类首次进行的Ia/Ib阶段研究的剂量确定阶段，对tislelizumab的安全性进行了一系列剂量评估：每2周0.5至10mg/kg和2至5静脉内每3周一次mg/kg，未达到最大耐受剂量。接受替雷利珠单抗2和5mg/kgQ2W和Q3W治疗的各种实体瘤患者，TRAE和严重AE的发生率与已确认的ORR相似。根据观察发现，替雷利珠单抗的清除率与体重无关，预计200mg的Q3W会导致2和5mg/kg剂量后的血清暴露。来自人群药代动力学分析的数据以及来自接受200mgQ3W的五名患者的PK数据证实了这一预测。此外，与基于体重的队列相比，在200mg固定剂量队列中未发生意外的TRAE。tislelizumab的PK分布在亚洲患者和高加索患者之间显示一致。根据这些数据，选择替雷利珠单抗200mgQ3W作为全球III期试验的推荐剂量。
　　 HCC队列的初步报告包括50名先前接受过治疗的HCC患者，中位年龄为55.5岁，中位为两次既往疗法的范围。这些患者每3周接受5mg/kg替雷利珠单抗治疗，主要是亚洲人，男性和乙型肝炎病毒感染。截至数据截稿时，中位随访时间为10.8个月，尚有5名患者仍在研究中。有49名患者的反应可评估。证实有6例患者出现部分反应，有19例患者观察到疾病稳定。确诊的ORR和疾病控制率分别为12.2％和51.0％。DoR中位数为15.7个月。最常见的治疗性不良事件包括食欲下降，皮疹，体重减轻和咳嗽。一名HCC患者经历了致命的急性肝炎TRAE，这与快速发展的疾病相混淆。这是HCC队列中唯一报告的严重TRAE。总体而言，替雷利珠单抗的安全性与总体I期研究一致，并且主要包括轻度至中度的AE。这种初步的安全性和抗肿瘤活性支持替雷利珠单抗在不可切除的肝癌患者中作为单一药物或与其他药物合用的持续发展。
　　 RATIONALE301是一项全球性，III期，随机，开放标签，多中心研究，将评估替雷利珠单抗与索拉非尼作为不可切除肝癌成年患者的一线治疗的疗效和安全性。该研究的主要目的是比较两个治疗组之间的OS。主要的次要目标是按照RECISTv1.1由BIRC评估的ORR进行比较。其他次要目标将包括在各种功效评估，与健康相关的生活质量以及安全性和耐受性方面进行比较，比较tislelizumab和索拉菲尼。该研究于2017年12月开始招募，目前正在招募患者;全球将从大约100个地点招募大约640名患者。
　　 符合条件的患者必须年龄≥18岁，并且在组织学上证实HCC，巴塞罗那临床肝癌C期疾病或巴塞罗那临床肝癌B期疾病不适合局部治疗或在局部治疗后复发采取根治性治疗方法，以前没有全身治疗。患者还必须具有≤1的东部合作肿瘤小组，Child-PughA肝功能分类，每个RECISTv1.1可测量的一个或多个病变以及足够的器官功能。如果患者已知纤维状肝癌，肉瘤样肝癌或混合性胆管癌和肝癌组织学，则将其排除在外；肿瘤血栓累及门静脉主干或下腔静脉；在随机分配前28天内接受肝脏局部治疗或任何先前的免疫疗法，或在随机分配的14天内接受过任何用于控制癌症的中草药或专利药物;2级或更高级别的肝性脑病；或心包积液，无法控制的胸腔积液或筛查时具有临床意义的腹水。
　　 患者将按照1：1的比例随机分配，以接受tislelizumab200mg静脉注射Q3W或索拉非尼400mg每天两次口服的开放标签治疗。将根据是否存在大血管浸润，是否存在肝外扩散，ECOG表现状态，病因进行分层和地理位置。将会进行治疗，直到失去临床益处，无法忍受的毒性或由于其他原因导致治疗中断。
　　 Tislelizumab将以固定剂量服用，不允许减量。剂量延迟或中断时间不得超过12周。独立数据监测委员会将根据tislelizumab的安全性和耐受性评估并确认III期剂量。根据研究者的临床判断，允许更改索拉非尼的剂量，并与索拉非尼处方信息一致。
　　 主要终点是替雷利珠单抗和索拉非尼的OS，定义为从随机分组之日起至任何原因死亡之日。次要疗效终点包括ORR，PFS，DoR和TTP，均由BIRC和研究者使用RECISTv1.1进行评估；以及由BIRC和研究者评估的DCR和临床受益率。从第1年起每9周评估一次肿瘤反应，从第2年起每12周评估一次肿瘤反应。PD-L1表达的分布将通过集中免疫组织化学分析在意向性治疗分析中进行检查。安全性和耐受性也将通过监测并通过体格检查，生命体征和心电图评估为次要终点。在最后一剂研究药物给药后或直到开始新的抗癌治疗之前的30天内，将评估AE和SAE。在替雷利珠单抗组中，无论是否开始新的抗癌治疗，都将在最后一次给药后的90天内评估irAEs。患者将完成问卷调查，以评估研究访问期间与健康相关的生活质量；其中包括欧洲癌症生活质量研究和治疗组织-肝细胞癌18个问题问卷，欧洲癌症生活质量研究和治疗组织-核心30和欧洲生活质量5维规范。
　　 该试验旨在证明在主要终点OS的比较中，替雷利珠单抗优于索拉非尼。将进行分层的对数秩检验，并将在主要分析中构建HR的95％CI。关键次要终点，ORR，将使用的Cochran-曼特尔-Haenszel法χ进行比较2以分层因素为分层进行测试。其他事件发生时间变量，包括PFS，DoR和TTP，将使用Kaplan–Meier方法进行估算。分层对数秩检验将用于治疗比较。将在混合模型中比较EORTCQLQ-HCC18和QLQ-C30与健康相关的生活质量，并将基线评分，自随机分组以来的时间和模型中的治疗组进行比较。意向性治疗人群将是用于有效性分析的分析人群，而敏感性分析中使用的是按方案人群。安全性分析将在安全人群中进行，并将包括研究药物暴露，不良事件，SAE，TRAE，3级或更高不良事件，导致治疗中断和死亡以及不良事件的不良事件的摘要。治疗组还将总结临床实验室和生命体征数据。
　　 关注泰瑞沙的药神网发现，针对PD-1/PD-L1轴的免疫治疗方法可能在不可切除的HCC中有用。PD-L1在肿瘤细胞中过表达，并与肝癌患者预后较差有关。PD-1在肿瘤浸润性T细胞中高表达，这与更晚期的疾病和HCC较高的复发率相关。此外，针对PD-1的mAb已显示出抗肿瘤活性，包括在先前接受过索拉非尼治疗的HCC患者中。
　　 Tislelizumab是一种研究性人源化IgG4mAb，对PD-1具有高亲和力和结合特异性。与其他PD-1抑制剂不同，替斯利珠单抗经过特殊工程设计以去除Fc和铰链区，以最大程度地减少巨噬细胞上Fcγ受体的结合，这可能会减轻与其他免疫细胞的负面相互作用。在Ia/Ib期试验中，单药tislelizumab通常具有良好的耐受性，并显示了包括HCC在内的晚期实体瘤患者的抗肿瘤活性。另一项开放标签的II期试验研究了替雷利珠单抗在先前接受过HCC治疗的成年患者中的疗效和安全性。全球第三阶段随机本文报道的开放标签研究将评估替雷利珠单抗与索拉非尼作为一线治疗不可切除的HCC成人患者的疗效和安全性。该研究的积极结果可能有助于解决无法切除的HCC一线治疗中对新的全身疗法的未满足需求。