在全球范围内，肝癌是第六大最常见的恶性肿瘤，也是第三大最常见的癌症相关死亡原因。肝细胞癌占所有原发性恶性肿瘤85-90％。肝硬化是肝癌的主要危险因素，其中60–80％的肿瘤发生在肝硬化患者中。构成肝硬化和HCC的主要慢性肝脏疾病包括慢性病毒性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病。在美国，肝癌的发病率有1.4例1976-1980年/10万上升至大约五例/10万2003-2006。美国人中HCC发病率上升的主要原因是在1960年代和1970年代，由于在进行丙型肝炎血清学检查之前的那个时代，由于静脉吸毒，性接触和输血，丙型肝炎感染的频率增加了。
　　 肝癌的发展过程是逐步的，涉及癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活，这是通过在慢性肝炎和肝硬化患者中发生的遗传和表观遗传学改变来实现的。改变对于引起过度活化的Raf的/MEK/ERK丝裂原活化蛋白激酶信号传导途径的似乎是在HCC的发展特别重要。MAP激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其通常调节重要的细胞活性，例如增殖和凋亡。细胞增殖和凋亡的异常是恶性的重要生理指标。Raf/MEK/ERK途径可以通过多种机制被过度激活，包括上游Ras基因的致癌突变。过度表达生长因子和血管内皮生长因子及其诱导Raf活化的受体酪氨酸激酶；乙型肝炎病毒蛋白×和PreS2-活化剂大表面蛋白刺激；和丙型肝炎病毒核心蛋白通过信号中间体的刺激。当Raf/MEK/ERK途径被激活时，它可以直接增加细胞增殖和存活，并可以通过增加VEGF和PDGF的产生间接刺激血管生成。这些过程是肿瘤生长所必需的，因此，Raf/MEK/ERK信号通路的分子成分是HCC的潜在治疗靶点。
　　 索拉非尼是一种联芳基尿素，可通过抑制Raf丝氨酸/苏氨酸激酶同工型来阻断Raf/MEK/ERK途径。索拉非尼还抑制在血管生成中重要的上游受体酪氨酸激酶，包括VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-beta和试剂盒。因此，索拉非尼可诱导肿瘤细胞死亡并抑制血管生成。索拉非尼也被证明通过未很好地建立机制诱导几种肿瘤细胞系的细胞凋亡。拟议的机制包括抑制真核翻译起始因子4E的磷酸化介导某些致癌蛋白的上调，以及髓样细胞白血病1的下调。蛋白。不论药物对MEK/ERK途径的影响如何，均已证明eIF4E磷酸化的抑制和Mcl-1的丧失均与索拉非尼诱导的细胞凋亡相关联。索拉非尼的促凋亡活性可以显著通过加入一些化学治疗剂和由代理抑制信号转导途径来增强途径。这些观察结果表明，索拉非尼与化学治疗剂或信号转导抑制剂的组合可能比单独使用这些药物中的任何一种具有更好的抗肿瘤活性。
　　 索拉非尼是首个获得FDA批准的，不适合通过手术切除或肝移植治疗的晚期HCC患者的全身疗法。在临床实践中，通常不给予索拉非尼，直到此类患者对局部治疗例如经导管动脉化学栓塞无效。前瞻性临床试验评估了索拉非尼，索拉非尼联合全身化疗和索拉非尼局部治疗的抗HCC效果。关注泰瑞沙的印度仿制药网对这些研究进行了系统的审查，以回答以下五个问题：1、以总生存期，肿瘤进展时间和疾病控制率作为评估标准，索拉非尼治疗晚期HCC有什么功效？2、以主要副作用的发生率作为评估标准，索拉非尼的安全性如何？3、索拉非尼治疗的疗效是否随性别，年龄，肝硬化分期以及潜在肝病的病因而异？4、在前瞻性临床试验中已评估了哪种类型的索拉非尼联合疗法？5、索拉非尼联合治疗比索拉非尼有优势吗？
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网遵循PRISMA的建议进行系统的文献分析。关注泰瑞沙的印度仿制药网对2000年1月至2011年11月之间原始文章或会议摘要中的临床试验进行了PubMed数据库和ISI科学数据库的基于计算机的搜索。关注泰瑞沙的印度仿制药网使用以下术语的组合进行搜索：“索拉非尼”标题或摘要字段中的“nexavor”和“hepatocellularcarcinoma”或“HCC”。确定了以英文发表的临床试验。关注泰瑞沙的印度仿制药网筛选了通过这些搜索得出的每个摘要的资格。关注泰瑞沙的印度仿制药网还检查了每篇选定的原始文章或会议摘要的参考文献清单以及临床试验的方案注册系统来确定可能符合关注泰瑞沙的印度仿制药网资格要求的其他文章。评论者之间的任何差异均通过共识性讨论解决。
　　 物品选择是通过使用三个纳入标准来确定的：1、临床试验仅包括成年人；2、仅包括晚期肝癌患者；3、该研究单独使用索拉非尼或基于索拉非尼的疗法与一种或多种其他疗法联合使用。关注泰瑞沙的印度仿制药网排除了：1、评论文章；2、社论;3、给编辑的信；4、回顾性研究；5、研究方案；6、记录重复、7、同一临床试验的子分析；8、初步结果；9、中期报告是否已公布最终结果；10、研究包括肝癌以外的其他恶性肿瘤患者。对于仅使用索拉非尼治疗的临床试验，从每个报告中提取的数据是：出版物类型，临床试验阶段，患者人数，男性百分比；研究参与者的中位数年龄，Child–Pugh评分为A，B或C的患者百分比，乙型或丙型肝炎患者的百分比；总生存期，肿瘤进展时间，疾病控制率以及索拉非尼三种主要不良反应的发生频率。索拉非尼联合其他治疗的临床试验中提取的信息包括仅索拉非尼单独进行的试验中提取的所有信息，以及有关联合治疗方案的信息。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网的初步搜索产生了133篇文章，其中包括PubMed的14篇文章和ISIWebofScience的119篇，临床试验注册簿以及相关参考文献。最终，选择了21项前瞻性临床试验进行回顾，其中包括7项索拉非尼单独治疗和14项索拉非尼加其他治疗方法；索拉非尼在9项试验中与全身化疗相结合，在其他5项试验中与局部区域疗法相结合。总结了仅索拉非尼的七项试验结果，其中总共包括1,072名患者。描述相3的两个报告的随机，安慰剂对照的临床试验，三描述2期试验，以及两个描述相1个试验。男性患者的百分比从71到100％不等。中位年龄为51至72岁。在五个试验提供精确的OS和TTP数据，OS介于5至15.6个月和TTP范围为3至5.5个月对于谁收到索拉非尼的患者。所有七个报告都描述了DCR，范围从26到82％。所有七份报告均描述了严重的不良事件，腹泻和疲劳，报告之间的频率差异很大。对于接受索拉非尼的患者，HFS的频率范围为3至27％，腹泻的范围为0至82％，疲劳的范围为0至91％。
　　 研究了两个最高质量报告。在两项研究中，几乎所有患者均患有儿童A型肝硬化，但是在亚太地区的试验中，乙型肝炎的感染频率要低得多。在SHARP试验中，索拉非尼和安慰剂组的OS分别为10.7对7.9个月和TTP为5.5对2.8个月。对于亚太地区试验中的索拉非尼和安慰剂组，OS分别为6.5个月和4.2个月，而TTP分别为2.8个月和1.4个月。在六个研究，设置在小孩子Pugh评分数据，多数患者儿童甲肝硬化。B儿童患儿的频率范围为3至52％，只有一项研究包括儿童C肝硬化的任何患者。似乎B型儿童肝硬化患者HFS的发生可能更频繁。例如，在这7项试验中，儿童B患者百分比最高的研究的HFS发生率也最高。但进行的大型II期试验。其中137名儿童的总研究人群中有28％患有儿童B肝硬化，其HFS发生率相对较低。
　　 看来乙型肝炎感染可能会对索拉非尼的反应产生不利影响。乙型肝炎患者百分比最高的研究也具有最低的OS和DCR。例如，香港试验的乙肝患者比例最高，其OS和DCR最低。相比之下，在日本的一项试验中，74％的患者患有丙型肝炎，其OS最长，DCR最高。在仅提供索拉非尼数据的7项索拉非尼研究中，有3项描述的OS明显大于10个月。仅在提供索拉非尼相关数据的6项索拉非尼研究中，没有一项报告TTP>6个月。在仅提供索拉非尼数据的七项索拉非尼研究中，三项报告的DCR>60％。总而言之，总结的七项研究表明，索拉非尼单药治疗在OS，TTP和DCR改善方面具有统计学意义，但在临床上适度改善，这些患者人群主要包括70岁以下晚期ACC肝硬化伴儿童A肝硬化的男性。关于索拉非尼对女性，70岁以上的患者以及晚期肝硬化患者的影响的可用数据很少。乙型肝炎患者似乎单单对索拉非尼治疗的反应较丙型肝炎患者差，并且索拉非尼的副作用频繁发生，尤其是对于晚期肝硬化患者。
　　 14项索拉非尼联合其他治疗研究的结果，其中包括470位患者。十研究是2期试验，3人第1个阶段临床试验，和一个是相1/2试验。九个研究中使用索拉非尼与其他全身治疗组合以及五个用索拉非尼与局部区域治疗组合。大多数报告都是相对较小的病例系列，描述了初步结果，并且通常没有提供有关患者人群和结果的完整数据。尽管如此，患者人群似乎与单独进行索拉非尼试验的人群相似，主要包括70岁以下，患有儿童A肝硬化的晚期HCC的男性。OS范围从7.4到13.7个月，TTP范围从3.7到7.6个月，DCR范围从48到100％。只有一项随机对照试验患者接受阿霉素加索拉非尼或阿霉素加安慰剂治疗。与接受阿霉素加安慰剂的49例患者相比，接受阿霉素和索拉非尼治疗的47例OS明显好转，TTP和DCR。这些研究中描述的副作用发生频率通常与仅接受索拉非尼治疗的患者相似。然而，在一项将索拉非尼与5-FU联合使用的研究中，手足综合征的发生频率特别高，在另一项索拉非尼与奥沙利铂和5-FU前药卡培他滨联合使用的研究中。在一项将索拉非尼与替加氟联合使用的研究中，手足综合征的发生率仅为9％。
　　 在五项索拉非尼联合提供OS数据的其他治疗的研究中，四项报告的OS大于10个月。在五项索拉非尼联合其他治疗方法的研究中，提供了TTP数据，其中四项报告的TTP>6个月。在11项索拉非尼联合其他治疗的研究中提供了DCR数据，其中8项描述了DCR>60％。总之，索拉非尼联合其他治疗的研究患者人群与索拉非尼单独研究的患者人群相似。通常，每个研究中包括的患者人数要比单独索拉非尼的研究少得多。总体而言，索拉非尼联合其他治疗的报告比单用索拉非尼的试验报告的OS，TTP和DCR更好，但研究没有直接可比性。索拉非尼与其他药物合用似乎不会导致过高的毒性，但是当索拉非尼与5-FU或其某些衍生物联合使用时，手足综合征似乎特别常见。
　　 这项系统评价显示，索拉非尼治疗在OS，TTP和DCR方面具有统计学意义，但在临床上适度改善，这些患者人群主要包括70岁以下的晚期HCC和儿童A肝硬化患者。在两项随机，安慰剂对照试验中，索拉非尼治疗将OS延长2.3至2.8个月，将TTP延长了1.4至2.7个月，并使DCR增加11–19％。仅索拉非尼的非对照研究就描述了OS长达15.6个月，DCR高达82％，但在没有对照组的情况下，索拉非尼对这些结果的贡献尚不清楚。
　　 索拉非尼最常被描述的副作用是腹泻，疲劳和手足综合症，这是一种麻烦症状，其特征是疼痛，红斑，起泡斑块和斑块，主要累及脚掌和脚底。手足综合征与某些抗肿瘤药有关，尤其是5-氟尿嘧啶及其衍生物，其发病机理尚不清楚。在该系统评价中包括的大多数报告中，索拉非尼的主要副作用据报道少于15％。然而，研究中不良事件的发生频率差异很大，一些报告描述了90％以上病例的主要副作用。关注泰瑞沙的印度仿制药网的评价表明，晚期肝硬化可能会使接受索拉非尼治疗的患者易患手足综合征。对儿童B肝硬化百分比最高的患者单独进行索拉非尼治疗的研究也报告了手足综合征的发生率最高。但是，大多数研究包括的晚期肝硬化患者太少，无法建立这种关联。关注泰瑞沙的印度仿制药网的评价还表明，当索拉非尼与5-FU或其某些衍生物联合使用时，手足综合症可能特别有可能。索拉非尼联合5-FU的研究中手足综合征的发生率为55％，索拉非尼与奥沙利铂和卡培他滨组合的研究为73％至5-FU。然而，在一项将索拉非尼与另一种5-FU前药替加氟联合使用的研究中，手足综合征的发生率并不高。
　　 关于索拉非尼治疗女性，老年人和晚期肝硬化患者的HCC的安全性和有效性，不可能得出有意义的结论。关注泰瑞沙的印度仿制药网的系统评价确定的报告中包含的绝大多数患者为70岁以下的HCC伴有儿童A肝硬化的男性。关注泰瑞沙的印度仿制药网的系统评价确实表明，与丙型肝炎患者相比，乙型肝炎感染患者对索拉非尼治疗的反应可能较差。乙型肝炎患者百分比最高的试验报告的OS和DCR最低，而丙型肝炎患者百分比最高的试验报告的OS最长，DCR最高。需要进一步的研究来直接比较患有乙型和丙型肝炎的HCC患者对索拉非尼的反应，以建立这种关系。
　　 肝癌治疗的前瞻性研究评估了索拉非尼联合几种全身化疗药物的安全性和有效性，包括蒽环类抗生素阿霉素，嘧啶类似物，DNA交联剂，奥曲肽和AVE1642。此外，前瞻性研究评估了索拉非尼与TACE的组合，其中通过放置在供应HCC的肝动脉分支中的导管施用与栓塞材料混合的化学治疗剂。TACE为残留的肿瘤细胞创造了低氧环境。这种低氧刺激存活的细胞表达VEGF，这可能导致新血管形成和肿瘤血液供应的重建。因此，可以抑制VEGF受体的抗血管生成剂，例如索拉非尼，似乎是与TACE组合的好选择。
　　 一般而言，索拉非尼联合其他治疗的报告总结比仅索拉非尼的报告中所述更好地描述了OS，TTP和DCR。但是，除索拉非尼与其他治疗药物联合进行的一项研究外，其他研究规模均相对较小，且病例组不受控制，因此不宜将这些研究结果直接与索拉非尼单独研究的结果进行比较。唯一发表的联合治疗的随机，对照试验发现，接受阿霉素和索拉非尼治疗的患者的OS，TTP和DCR明显好于那些患者用阿霉素和安慰剂治疗。这表明索拉非尼加阿霉素比单用阿霉素更好，但不能证明联合治疗比单用索拉非尼更好。迫切需要对此进行精心设计，安慰剂对照的研究。