肝细胞癌在常见恶性肿瘤中排名第五，是全世界与癌症相关死亡的第三大最常见原因。在最近几十年中，化学疗法在抗HCC的传统治疗策略中占据了很大一部分。全身或局部化疗以及手术是提高患者生存率的一种可行方法。然而，由于特异性差，包括顺铂，阿霉素或5-氟尿嘧啶在内的传统化学治疗药物通常会引起一些严重的不良事件，例如对心脏，肺和其他器官的毒性作用。因此，传统的化疗药物的临床应用受到很大限制，其中强调十分必要探索新的有效的肝癌治疗方法。最近，分子靶向疗法已经成功开发，并在肝癌一线治疗中显示出可喜的效果。许多研究表明，分子靶向药物可能显示在肿瘤组织更高的特异性和增强与传统的化学治疗药物比较针对癌细胞的治疗效果。
　　 拜耳和Onyx公司开发了一种双芳基脲多激酶抑制剂索拉非尼，并于2005年首次用于肾癌的一线治疗。两年后，索拉非尼被美国食品和药物管理局推荐为晚期HCC的一线治疗药物。它成为肝癌治疗的第一个临床批准的分子靶向药，在改善患者总生存期率和无进展生存期显示一个满意的效果。索拉非尼的抗肿瘤活性因其通过多种作用机制抑制各种人类癌细胞的细胞增殖，促进细胞凋亡和预防血管生成方面的巨大优势，引起了研究人员的广泛关注。尽管其有吸引力的功效HCC的治疗中，索拉非尼仍然需要克服在进一步的临床应用某些不利事件。首先，正常组织会吸收索拉非尼，导致一系列不良事件，包括皮疹，腹泻，血压升高和手掌或脚部发红。其次，水溶性差，快速消除和索拉非尼的代谢可通过肿瘤组织减少其吸收效率，导致低的口服生物利用度，以及窄的治疗窗口。第三，由于遗传异质性，很多患者最初对索拉非尼有抗药性。此外，在治疗3到5个月后，对索拉非尼的获得性耐药性也会发展，这表明对索拉非尼的获得性或原发性耐药性已经成为延长HCC治疗患者OS时间的障碍。
　　 为了克服这些挑战以产生具有令人满意的抗肿瘤活性的新型药物，在过去的十年中已经设计并制备了许多索拉非尼衍生物和索拉非尼的新型纳米级递送系统。在各种索拉非尼衍生物对抗人类癌细胞系的生物学评估和作用的分子机制方面，已经取得了重大进展。在本文中，关注泰瑞沙的药神网简要回顾了索拉非尼的作用机理，临床应用，并总结了索拉非尼衍生物研究中的近期药物化学进展，旨在提供可以克服索拉非尼缺点的潜在且有希望的结构优化方法，从而发现更有效的抗-HCC治疗的抗癌药物。
　　 在过去的十年中，进行了许多研究以找出索拉非尼的作用机制，并取得了重大进展。整体研究证据表明，索拉非尼，通过调节各种蛋白激酶和信号转导途径产生在人癌症治疗中的治疗效果。其中，索拉非尼调节的Janus激酶2/信号转导子和转录激活子通路，STAT3是必需的细胞增殖相关转录因子，可调节各种细胞凋亡相关蛋白和基因的表达，caspase-3，Mcl-1和Bcl-2。STAT3的过度表达已被证明可在各种人类癌症，包括肝癌，乳腺癌和肾癌[与肿瘤发生相关。有趣的是，索拉非尼被发现能够通过p-STAT3的去磷酸化来负调节蛋白酪氨酸磷酸酶的STAT3激活。更重要的是，索拉非尼具有多种激酶抑制剂的作用，可阻断几种血管生成相关受体酪氨酸激酶的自磷酸化作用。血小板衍生生长因子受体-B，血管内皮生长因子受体-1、2和3]和与肿瘤发生有关的RTK[例如，RET，Fms样酪氨酸激酶3，c-Kit，RET/PTC]。累积的机制研究表明索拉非尼还具有以下抗肿瘤作用机制：活化的c-Kit可以调节RAF/MEK/ERK级联和磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路的转录，从而有助于索拉非尼的抗癌活性。另外，一些研究表明PI3k/AKT途径激活了MAPK级联反应的逃逸途径，从而导致索拉非尼耐药。值得注意的是，索拉非尼直接抑制RAF/MEK/ERK信号传导途径，该途径涉及癌细胞的增殖，血管生成和凋亡。研究表明索拉非尼的尿素与RAF蛋白形成氢键，并与其激酶抑制活性有关。结合后，索拉非尼的远端吡啶基环占据ATP腺嘌呤结合口袋，然后与三个芳香族残基相互作用。亲脂性三氟甲基苯环插入DFG基序和催化环的aC和aE螺旋和N端区域之间形成的疏水口袋中。从上面的讨论中，关注泰瑞沙的药神网可以得出结论，索拉非尼的丰富的作用机制可能是其广谱抗肿瘤活性的原因。
　　 血管生成被认为是一个复杂的过程，受多种细胞因子和生长因子的调节。在所有这些因素中，VEGFR-2被认为是与肿瘤生长相关的最重要的血管生成因子之一。因此，在最近的十年中，研究人员进行了许多相关的工作，并且已经设计，合成和评估了多种靶向VEGFR-2的药物。2007年，索拉非尼成为首个用于晚期HCC临床治疗的VEGFR-2抑制剂，显示患者OS率显着改善。到目前为止，有8种新型VEGFR-2抑制剂已发现并批准用于人类癌症的全身性治疗。在这些抑制剂中，推荐瑞格非尼，乐伐替尼和卡博替尼作为HCC的治疗方法。Regorafenib具有与索拉非尼相似的结构，已在III期临床试验中显示出令人满意的HCC患者OS率和PFS。2017年，瑞戈非尼最终被批准用于对索拉非尼有耐药性的晚期HCC患者的临床治疗。然而，在许多患者中仍然观察到缺乏功效或对雷戈非尼的耐药性，这导致对药物设计和结构修饰的进一步研究。乐伐替尼和Cabozantinib是两种新型VEGFR-2抑制剂，已显示出对HCC治疗的益处。乐伐替尼在III期临床试验中显示不逊于索拉非尼，随后于2018年被FDA批准为HCC的一线治疗药物。Cabozantinib是一种多激酶抑制剂，靶向VEGFR-1、2、3和c-MET。在III期临床试验中，卡博替尼与安慰剂相比显示出更高的OS率，PFS和客观缓解率。2019年，它已在美国和欧洲被批准为HCC的二线治疗药物。
　　 近年来，新的化学实体理论大力发展，并已广泛应用于肝癌治疗寻找先导化合物的。由于其特殊的支架，多种作用机制，广泛的临床前和临床活性，索拉非尼被认为是进一步化学修饰以克服其缺点的潜在且有吸引力的起点。因此，在过去十年中，已经采取了许多新途径来设计和合成新型索拉非尼衍生物。基于结构特性，关注泰瑞沙的药神网将报道的索拉非尼衍生物分为以下几类：对N-甲基吡啶甲基酰胺基团的修饰。对脲基的修饰。在中央芳环上的修饰。其他修改方法。用于索拉非尼衍生物的设计和合成的这些结构修饰作用在下面讨论。
　　 在过去的几年中，已经进行了许多研究以寻找具有亚微摩尔抗肿瘤效力的新型索拉非尼衍生物。设计并制备了一系列索拉非尼衍生物。化合物1是索拉非尼结构优化的潜在起点，是通过用苯基氰基取代N-甲基吡啶甲基酰胺来制备的。基于化合物1的结构，合成了多种新颖的衍生物并评估了其抗肿瘤活性。初步的SAR表明，保留尿素基团可能显示出显着的细胞生长抑制作用，而其衍生物仅表现出中等作用。另外，在苯基氰基上具有硝基氨基，二氨基，苯并咪唑-2-酮的索拉非尼衍生物显示出对PLC5细胞的强抑制作用。然而，被各种给电子基团取代的衍生物显示出明显降低的抑制作用，表明在芳香体系中引入多个吸电子基团对于增强对肿瘤细胞的抑制作用是有价值的。
　　 受上述研究结果的启发，一些研究小组进行了大量的结构优化工作，并发现了一些相似的索拉非尼衍生物。事实证明，具有苯基氰基的N-甲基吡啶甲基酰胺修饰的化合物5是更有效的STAT3抑制剂，而没有Raf-1抑制作用。更重要的是，化合物5与另一种抗肿瘤药的联合治疗显示出显着的抑制作用，这可能归因于化合物5与索拉非尼相比，在较低的浓度和较短的作用时间下，癌细胞可以使癌细胞对CS-1008敏感。此外，进一步的研究发现化合物5和CS-1008的组合可以在所有受试细胞系中显着降低p-STAT3水平和细胞周期蛋白D1，survivin的表达。
　　 值得注意的是，氮杂环化合物是结构优化和药物发现中最常见的半合成衍生物之一。设计了一系列带有吲唑或氮杂吲唑部分的二芳基脲类似物，称为索拉非尼。化合物7具有多激酶抑制活性，并且在抑制癌细胞增殖方面显示出极大的活性。研究了化合物7的机制，发现其通过激活线粒体介导的内在凋亡途径诱导细胞凋亡。基于化合物7的结构，新型索拉非尼衍生物化合物8通过在吲唑的4位上的三氟甲基进行了额外的结构优化。与索拉非尼相比，它对HCC细胞增殖和HUVEC血管生成具有更大的抑制作用。化合物8增强的抗癌活性可能源于其在调节细胞周期和凋亡诱导中的重要作用。
　　 并用吡啶唑环和酰胺基取代了喹唑啉环，合成了索拉非尼衍生物化合物9。这种修饰方法可以通过影响索拉非尼和各种激酶的ATP结合口袋之间的氢键相互作用来增强索拉非尼的靶向能力。化合物9在体外对各种癌细胞系的药效比索拉非尼更高。另外，在体内生物活性的评价中，化合物9证明小鼠的不良事件显着减少，例如体重减轻，蓬乱的外表甚至死亡。进一步的研究阐明了化合物9的作用机理：下调受试细胞系中Mcl-1和Bcl-2的水平。通过在人肿瘤异种移植模型中阻断PI3K/Akt/mTOR和Raf/MEK/ERK途径，抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。
　　 喹喔啉二酮已被证明是药物设计和发现中的星形结构。它似乎具有广泛的药理活性，例如抗HIV，抗炎，抗癌活性。主要致力于用喹喔啉二酮结构取代索拉非尼的N-甲基吡啶酰胺基，并合成了一系列新的索拉非尼衍生物。所述衍生物在各种测试细胞中显示出中等至良好的抗肿瘤活性和相当大的细胞毒性。同时，尿素接头用酰胺取代附加可保持与VEGFR-2的氢键，同时减小衍生物灵活性。通过各种取代基对衍生物进行的进一步结构优化也提供了一些有用的SAR结果：用亲脂性基团或卤素原子修饰侧端芳环可以增强抗-肿瘤活性。在具有庞大取代基的侧端芳环上的修饰将降低抗肿瘤活性。
　　 近年来，为了增强VEGFR抑制剂的效力和生物学活性，设计和制备了几种新型药物。进行了有关索拉非尼骨架结构修饰的类似工作，并通过连续的计算方案成功合成了几种新的6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶衍生物。在这些目标衍生物中，化合物10和11在10M的浓度下显示出87％和97％的酶抑制。此外，它们的VEGFR-2的抑制效果进行了评价生物和既显示优异的抑制上VEGFR-2与IC50值分别为2.26M和0.85M。因此，化合物10和11可以代表可用于进一步设计有效的VEGFR-2抑制剂的基本结构骨架。综上所述，以上工作表明对具有不同官能团的N-甲基吡啶甲基酰胺基团进行进一步修饰可能是提高索拉非尼治疗效果或发现新型有效的VEGFR-2抑制剂的有效策略。
　　 目前，新型查尔酮衍生物引起人们极大的兴趣，因为它显示出多种生物活性，例如抗疟疾，抗炎，抗利什曼病毒，抗结核，抗肿瘤。初步研究表明，引入查耳酮部分似乎对引起强烈的细胞毒活性至关重要。受此概念启发，用查尔酮部分取代索拉非尼的二芳基脲结构，以发现在癌症治疗中具有改善性能的新型衍生物。发现它们的九种目标化合物显示针对测试的癌细胞比索拉非尼和三个这些化合物也显示在B-Raf和VEGFR-2/KDR激酶抑制优良。更重要的是，在芳基部分具有三个甲氧基取代的化合物15的抗HepG2细胞活性比索拉非尼高约6倍，这表明甲氧基取代可能对索拉非尼的结构修饰有潜在的影响。
　　 合成并评估了一系列带有硫醚和烟酰胺的索拉非尼衍生物。在体外HUVEC管形成试验中，发现这些衍生物在测试的癌细胞中具有增强的细胞毒性，并具有改善的抗血管生成活性。基于生物等排代换，已设计和制备了几种带有硫脲的索拉非尼衍生物。大多数衍生物显示出对B-Raf，VEGFR-2的有效抑制作用，并且对测试的癌细胞系具有增强的抗增殖活性。重要的是，导数在末端苯环上带有一个氯原子和一个三氟甲基，显示出最高的抗增殖活性。但是，仅在末端苯环上带有供电子基团的衍生物显示出降低的抗增殖活性，表明末端苯环的构型可能是抑制增殖活性的关键因素索拉非尼衍生物。鉴于上述重要结果，他们进一步测试了这些衍生物的抗血管生成活性。大多数衍生物在体外HUVEC管形成试验中显示出增加的抗血管生成活性，并且在0.05M的浓度下可以完全阻止血管形成。
　　 考虑到结果，二硫代氨基甲酸酯部分已广泛用作前导化合物的结构修饰中的接头，以提供各种抗肿瘤支架。设计并报道了一系列含有二硫代氨基甲酸酯部分作为VEGFR-2激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物。在这些衍生物中，化合物28，29和30显示优异的抑制效果对VEGFR-2激酶与IC分别为27，87和94纳米的值，相比于索拉非尼。此外，还评估了它们对被测人癌细胞的抗增殖活性，并在用化合物29处理的细胞中观察到了显着的生长抑制作用，这表明环己基可能在改善抑制活性方面具有重要作用，值得关注泰瑞沙的药神网进一步关注。
　　 带有吡唑基的化合物广泛用于食品，生物学，药理学领域等。已显示大多数吡唑衍生物表现出强的细胞毒性活性，这表明吡唑支架的引入可能带来意想不到的治疗效果。用吡唑支架取代索拉非尼的尿素结构，得到一系列新的衍生物。十二种衍生物均显示出对各种测试癌细胞的优异细胞毒性。更重要的是，发现衍生物的细胞毒性受到芳基上各种取代基的影响。在C-3位带有-Br的衍生物显示出更强的细胞毒性比未取代的衍生物对HepG2细胞的影响，表明在C-3位置具有不同功能的取代基在索拉非尼的结构优化中可能非常重要。此外，广泛的分子对接研究表明，新的氢键的形成在增强吡唑衍生物对其靶激酶的抑制作用中起着至关重要的作用。综上所述，以上所有这些结果强调了脲基团修饰的重要作用，并为将来合理设计更有效的索拉非尼衍生物提供了有希望的方向。
　　 迄今为止，许多研究已经成功地开发了具有新颖的生物学功效特征的各种新型索拉非尼衍生物。关于结构多样性及其抗肿瘤作用的累积结果建立了一些重要的SAR结果。通常，脲基的修饰可在抗肿瘤活性的改善中起重要作用。磺酰胺取代脲基显示出适度的细胞生长抑制作用，而酰胺和氨基连接基对这种作用有害。用查尔酮，硫脲基或吡唑支架取代脲基可增强对VEGFR2/KDR活性的抑制作用。此外，适当引入具有吸电子的电子基团，例如-Cl和–CF3就改善抗肿瘤功效而言，A环上的a似乎是关键的药效团。特别地，在环A上含有两个强吸电子基团的衍生物表现出对癌细胞的优异活性。更重要的是，对B环的修饰可能显示口服生物利用度的显着提高，这似乎是促进索拉非尼临床应用的必要修饰策略。1,3-取代的环-B显示出比1,4-取代的环更好的活性。事实证明，ring-C的构型对索拉非尼激酶的靶向能力具有重要意义。索拉非尼中的苯基氰基取代N-甲基吡啶甲基酰胺可抑制激酶抑制活性，而SHP-1激活活性不会受到损害。因此，环C的重建可以带来增强的和出乎意料的抗肿瘤活性。综上所述，SAR结果可为设计和合成索拉非尼衍生物提供有效且有前途的结构优化策略，从而改善临床性能。
　　 设计和合成用于临床应用的新抗肿瘤药物一直是药物发现中的热门话题。在过去的十年中，拜耳和Onyx公司开发的索拉非尼是一种分子靶向抗肿瘤药物，由于其在肾癌和肝癌的临床治疗中的性能而受到了广泛的关注。这篇综述总结了索拉非尼在结构修饰上的最新进展，以提供详细的信息，以发现HCC治疗中令人满意的抗肿瘤药物。总体研究证据表明，索拉非尼可以为进一步的结构修饰和优化提供有吸引力的起点。
　　 大量的索拉非尼衍生物极大地改善了对肝癌细胞的抗肿瘤作用，但不幸的是，它们中很少有能成为临床上治疗HCC的可行疗法。因此，当前的研究结果需要更全面的SAR研究，以进一步设计和开发具有令人满意的临床表现的索拉非尼衍生物。为了使更多的索拉非尼衍生物进入临床治疗关注泰瑞沙的药神网可以在几个新问题和新方向上做出更多努力。
　　 中体内各种索拉非尼衍生物的药理活性也应当在药物设计和发现被广泛的测试。水溶性差是限制多种抗肿瘤药物临床潜力的关键因素。大量索拉非尼衍生物显示出对体外癌细胞系的有效作用。但是，由于水溶性差，它们仅在体内表现出较差的治疗功效。因此，应该通过引入亲水基团或片段来改善索拉非尼衍生物的水溶性。如今，新颖药物递送系统被广泛地用于提高水溶性和许多抗肿瘤药物[药动学安全。值得注意的是，这种递送系统也被证明可用于索拉非尼衍生物，以改善其体内性能。载有索拉非尼衍生物的纳米颗粒可以显示出更高的释放效率，更好的生物利用度，并且还可以通过增强的渗透和保留效应来主动靶向肿瘤。因此，发现载有索拉非尼及其衍生物的新型纳米药物递送系统应成为关注泰瑞沙的药神网未来研究的重要方向。
　　 在人类癌症治疗中，许多天然产物似乎是传统化学治疗药物的有效辅助剂。索拉非尼衍生物与其他天然产物或化学治疗药物的组合不仅可以降低其有效剂量，从而减少副作用，而且在肝癌的临床治疗中带来意想不到的诱人治疗效果。总体而言，尽管索拉非尼衍生物在过去的十年中已经引起了广泛的关注，但仍未建立索拉非尼衍生物的全面SAR。因此，在索拉非尼的结构修饰上需要做更多的努力。关注泰瑞沙的药神网相信通过关注泰瑞沙的药神网的不懈努力，索拉非尼衍生物将成为临床上治疗肝癌的可行疗法。