在美国，肾细胞癌是男性中第六大最常见的癌症诊断，女性中第八名的诊断，预计今年将发生61,560例新病例，并有14080例死亡。在欧洲，RCC的发病率和死亡率估计每年分别为71,739和31,293例。在过去的十年中，由于哺乳动物的雷帕霉素靶标的显着改善，已经将几种能够抑制血管内皮生长因子或其受体的靶向药物引入临床武器库无进展生存期和总体生存期。索拉非尼是靶向生长信号和血管生成的合成化合物。它的工作原理通过阻断RAF激酶酶，这是RAF/MEK的一个关键组成部分/ERK信号传导途径，其控制细胞分裂和增殖，FMS样酪氨酸激酶3;c-Kit蛋白;和RET受体酪氨酸激酶。结果，索拉非尼没有直接的细胞毒性作用，但是具有抑制细胞生长的作用。此外，索拉非尼抑制VEGFR-2/PDGFR-beta信号级联反应，从而阻断肿瘤血管生成。
　　 在mRCC中，索拉非尼是第一个在大型III期试验中显着获益的TA。这项研究将900例先前接受细胞因子治疗的患者随机分组，以接受400mgBID索拉非尼或安慰剂治疗，并报告索拉非尼在PFS方面有显着益处，进展风险降低了56％。考虑到这种益处，该研究得到了修正，允许使用安慰剂治疗的患者转用索拉非尼，从而降低了已记录的OS获益的幅度，因此并未显示出显着差异。几年后，其他酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼或帕唑帕尼，而不是索拉非尼，在未接受过治疗的患者中取得了积极的成果。有了这一证据，索拉非尼的使用仅限于临床实践中的第二或后续疗法，并且被视为在mRCC中测试TA的新试验的标准比较剂。在本研究中，关注泰瑞沙的药神网对可用数据进行系统的综述和荟萃分析，以研究索拉非尼在新型酪氨酸激酶抑制剂时代是否仍在mRCC中发挥作用。
　　 每次试验均以索拉非尼治疗为对照组，其他TAs为实验组。根据所选研究中列出的危险比和相对95％置信区间，在对照组的实验中评估了OS和PFS。结果报告了整个患者以及接受第一线或后续线治疗的患者。根据MSKCC标准，对预后良好或中度的患者也进行了PFS的探索性分析，而预后较差的患者被排除在外，因为预后率较低，因此无法得出任何结论。
　　 关注泰瑞沙的药神网审查了MEDLINE/PubMed，Cochrane图书馆以及在美国临床肿瘤学会会议上发表的摘要。搜索的输入词是“索拉非尼和肾细胞癌”。搜索标准仅限于截至2014年2月以英文发表的文章以及随机进行的II或III期临床试验。最近检查了这些来源的更新数据。在ASCO大学网站的会议图书馆中搜索了在ASCO会议上发表的文章。使用搜索字词“索拉非尼与肾细胞癌和III期临床试验”，将结果限制为2009年至2014年的“泌尿生殖系统癌症”摘要。如果同一试验中发现多个出版物，则将其视为最新版本。分析。使用Jadad七项量表评估研究质量，该量表包括随机化，双盲和退出。最终得分据报道在0到5之间。
　　 数据提取由两名共同作者根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目声明独立进行。两位作者之间的协议解决了任何差异。每个试验获得的数据为：第一作者姓名，发表年份，试验阶段，可评估的患者数量，治疗组数量，实验和对照组中使用的药物，具有良好和中级水平的患者发生率预后，有透明细胞成分的患者发生率，中位治疗时间，总体缓解率以及相对于95％CI的PFS和OS的HR。从每个研究中提取具有相对95％CI的OS和PFS的HR。根据所纳入研究的异质性，使用随机或固定效应模型来计算汇总HR。当未观察到明显的异质性时，使用逆方差方法报告基于固定效应模型计算的合并估计。还计算了ORR的相对风险和CI。使用卡方检验评估荟萃分析中各试验之间的统计异质性，并用I2统计量化不一致性。对于小于0.1的p值，认为同质性假设无效。当观察到明显的异质性时，使用DerSimonian和Laird方法报告了基于随机效应模型计算的合并估计值，该方法同时考虑了研究内部和研究之间的差异。小于0.05的两尾p值被认为具有统计学意义。所有数据均使用MicrosoftOfficeExcel2007收集，而统计分析则使用PASW统计软件和RevMan软件进行荟萃分析。该系统评价的方案已在PROSPERO上注册，并可以在网站上全面获取。
　　 电子搜索显示，PubMed和Cochrane图书馆引用了1052篇文章，ASCO大学网站引用了51篇摘要。筛选后，删除了1047篇文章，因为它们是非随机的II或III期试验，与mRCC患者无关，或者不是英语。在其余的55篇文章中，有15篇被淘汰，因为它们是回顾性研究或评论论文，而有15篇是因为它们是前瞻性试验的子分析。七个方面的文章被淘汰，因为他们更新的结果和11，因为他们的审判未使用索拉非尼在两个治疗组对另一个TA或使用索拉非尼。在审查过程的最后，由于其足够的质量和数据可用性，荟萃分析仅纳入了七篇文章，列出了每个研究的特征。在这些研究中，一线进行了四项，二线进行了两项，三线进行了一项。
　　 PFS数据可从7项研究中获得，共3094名患者。其中，有1498人接受了索拉非尼和1596个其他助教。累积数据表明，其他TAs比索拉非尼在降低进展风险方面更活跃。当分析仅限于接受二线或三线治疗的患者时，与索拉非尼相比，其他TA能够将进展风险降低22％。当分析仅限于参加AXIS和INTORSECT试验且先前接受舒尼替尼治疗的患者时，这种效果仍然很明显。在599名可评估的MSKCC患者中，预后良好，无显着异质性，据报道，与其他索拉非尼相比，其他两种TA的PFS均显着受益和二线治疗。在中间预后组的1076名可评估的MSKCC患者中，与其他索非拉尼相比，其他TA在PFS方面均未发现明显的益处和二线治疗，并且没有明显的异质性。
　　 可从五项研究中获得OS数据，共计2922名患者。其中1515个接受了其他技术援助，1407个接受了索拉非尼。累积数据显示，与索拉非尼相比，其他TA不能降低死亡风险。当分析仅限于接受二线或三线治疗的患者时，与索拉非尼相比，其他TA不能降低死亡风险。如果分析仅限于先前参加AXIS和INTORSECT试验的舒尼替尼治疗的患者，则在其他TA方面也没有益处。有六项研究提供了有关ORR的数据。在2963名患者的总人口中，其他TA可使ORR升高48％。在1158例接受一线治疗的患者中，与索拉非尼相比，发现其他TA的获益存在显着差异。同样，在接受了二线治疗的1805位可评估患者中，与索拉非尼相比，发现其他TA的获益显着不同。大多数研究招募了具有透明细胞成分的患者，其中两项还允许了具有非透明细胞成分的患者。在所有试验中均产生了随机的治疗分配，并且所有患者均未盲目。五项是III期研究，两项是II期研究。列出了每个试验的Jadad分数。在七项研究中的六项中对它们进行了评估，平均得分为三分，证实了纳入试验的良好质量。
　　 靶向治疗极大地改变了mRCC的治疗前景。在短短几年内，医生完全从使用的搬走了免疫与干扰素和白细胞介素，而是选择酪氨酸激酶或mTOR抑制剂作为既天真预处理的患者最好的治疗。自TARGET试验证明索拉非尼对这些患者有效后，索拉非尼已被广泛使用。不幸的是，负一线数据和舒尼替尼比IFN活性更高的证据已排除了这种情况下的常规使用，现在仅限于治疗某些患者的类别。另一方面，索拉非尼长期以来是二线治疗中最常用的TA。此外，在获得新的可增加肾癌熵的TAs之前，舒尼替尼治疗后的回顾性和前瞻性研究证实了其有效性。包括在此分析中。
　　 回顾性研究还分析了VEGFR与mTOR抑制剂在二线治疗中的作用，结果存在分歧。最近，两项大型的III期试验，即CheckMate025和METEOR，已比较了依维莫司PD-1抑制剂或新的TKI主要作用于VEGFR和MET的作用。第一项研究能够报告OS显着增加，支持nivolumab，而PFS没有差异。第二个报告称PFS显着增加，有利于Cabozantinib，且OS趋势。不幸的是，这些和较旧的比较TA的研究从未根据临床或分子特征选择患者。结果，试验中包括了不同比率的具有不同预后特征的患者。这是一个重要的问题，因为根据预后类别，最近的分析报告称一线和二线治疗的患者结果可能有所不同。
　　 在关注泰瑞沙的药神网的研究中，关注泰瑞沙的药神网对涉及索拉非尼治疗mRCC的所有可用随机研究进行了全面分析。关注泰瑞沙的药神网报告说，使用索拉非尼可以增加OS，即使这种获益仍然很小且并不明显。此外，关注泰瑞沙的药神网能够报告说，根据基线的预后组，在大批患者中，两种靶向疗法的结果可能有所不同。具有良好预后特征的患者可从疗法中获益匪浅，对VEGFR的抑制作用更强，显着降低病情发展的风险。另一方面，预后中等的患者根据治疗方案会有不同的结果。一线治疗中，发现其他TA稍好一些，但与索拉非尼无显着差异，而二线治疗未发现差异。这表明具有不同预后特征的患者需要不同的方法，索拉非尼对于中度预后的患者可以视为二线治疗的有效选择。在这种情况下，患者的合并症，先前的毒性反应以及医生的专业知识可能会影响治疗的选择。此外，在选择二线治疗时应考虑到最近支持免疫疗法或新型VEGFR/MET抑制剂的证据。当偏爱TKI时，索拉非尼可作为中度预后的二线治疗的有效选择。在这种情况下，患者的合并症，先前的毒性反应以及医生的专业知识可能会影响治疗的选择。索拉非尼与阿西替尼或卡博替尼应占。
　　 就OS而言，该分析的主要结果之一是当比较靶向疗法时PFS和OS之间缺乏相关性。实际上，就PFS而言，其他靶向疗法的显着益处并未转化为OS的益处。该证据也与INTORSECT试验的结果一致，在该试验中，替罗莫司和索拉非尼在PFS方面无差异与生存获益无明显关系，因此倾向于索拉非尼。相反，在接受过TA治疗的1000多例mRCC患者中，患病受试者之间死亡风险分别增加了3.05倍和2.96与没有进展的患者相比，一线治疗在三个月和六个月时进展良好。当在一线和二线治疗中比较两个TA时，关注泰瑞沙的药神网的分析令人怀疑使用PFS作为OS的替代终点，最近的数据也表明免疫治疗缺乏相关性。但是，某些限制可能会影响此分析的结果。首先，这是基于研究而非个人患者数据的试验级荟萃分析。不能将诸如患者合并症，疾病程度以及除MSKCC分类以外的其他可能的预后因素方面的差异等混杂变量纳入此类分析。第二，所有纳入的研究都是在入选时具有适当器官功能且无严重合并症的特定患者中进行的。众所周知，临床试验数据可能并不总是反映临床实践中未选定患者群体的活动。最后，这项研究表明，与索拉非尼相比，其他TA仅增加PFS，而不增加OS。此外，当索拉非尼被用作中度预后患者的二线治疗时，在PFS方面与其他TA没有显着差异。基于这些结果，索拉非尼可能仍在mRCC的治疗中发挥作用，即使其在临床序列中的位置应考虑到最近赞成使用PD1/PD-L1和新型VEGFR/MET抑制剂的证据。鉴于该分析的结果，索拉非尼仍然是后续治疗的无害选择。