由于分化型甲状腺癌的病程长短和标准治疗的有效性，因此分化型甲状腺癌和甲状腺髓样癌的预后良好。但是，出现转移性MTC的患者中位总生存期仅3年，并且近50％的具有转移性放射性碘难治性DTC的患者会死于该病。的远处转移患者的10年中位OS被报告为25％-42％。总体而言，所有甲状腺癌患者中有9％会死于自己的疾病。对细胞毒性化疗药物的反应率差且寿命短，因此不再是护理标准。索拉非尼最近被批准用于治疗RAI耐药遥远metastses，并且是国家综合癌症网络和美国甲状腺协会的指导方针的一部分。最近，vandetanib和cabozantinib这两种药物已被FDA批准用于转移性或不可切除的进行性MTC。Vandetanib是2011年批准的RET，EGFR和VEGFR抑制剂。Cabozantinib是2012年批准的RET，VEGFR和MET抑制剂。
　　 在DTC和MTC中已检测到一些突变或基因重排，并导致MAPK和PI3K途径激活。几乎所有遗传性MTC患者均可见RET中的生殖细胞突变，而散发性MTC患者中约50％可见RET中的体细胞突变。RET基因重排也发生在5％–30％的甲状腺乳头状癌中。在大约40％的滤泡性甲状腺癌和15％的PTC中发现RAS突变，最近在野生型RET散发性MTC患者中发现了RAS突变。在这些癌症中也已经确定了VEGFR和血小板衍生的生长因子受体的过表达。索拉非尼是RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，Flt3，c‐KIT和野生型和突变体的抑制剂。几项已发表的II期临床试验和开放性研究已经研究了索拉非尼在转移性甲状腺癌中的疗效。迄今为止发表的研究样本量较小，并将不同的组织学分类在一起。关注泰瑞沙的印度仿制药网对该主题的公开文献进行了回顾，以评估索拉非尼的疗效，并可能确定可能从该疗法中受益的部分患者。因此，本研究的目的是系统地复习有关该主题的现有文献，并对接受索拉非尼治疗的转移性甲状腺癌患者的缓解率和中位无进展生存期进行荟萃分析，并评估其发生率。在这种情况下归因于索拉非尼的各种不良事件。
　　 2012年12月，关注泰瑞沙的印度仿制药网使用搜索词“甲状腺癌”和“索拉非尼”对PubMed，Embase和Medline数据库进行了电子搜索，以识别该时期的相关文献。还对包括研究在内的书目进行了进一步的手动搜索。搜索仅限于英语文献，并尝试与作者联系以获取详细信息，说明和研究状态的任何更新。纳入标准是对成年患者的研究，其中包括：可以确定个体患者组织学反应的缓解率；每天两次以400mg单药索拉非尼开始治疗;反应和不良事件的标准报告标准。排除标准包括针对多种药物的研究报告和病例报告，评论文章，荟萃分析的总体结果为特定研究结果的加权平均值，每个研究均按样本量加权。估计了总体反应率，不良事件，PFS中位时间和95％置信区间。森林图用于显示中位数PFS和95％CI。所有分析均使用SAS版本9.2进行统计软件。
　　 电子搜索返回了9项研究，其中8项符合关注泰瑞沙的印度仿制药网的纳入标准。由于不同的药物剂量，一项研究被排除在外。所有论文均使用1.0版《实体肿瘤反应评估标准》评估肿瘤反应，所有文献均提及使用《不良事件通用术语标准》3版报告不良反应。因此将两篇论文中的数据合并并作为一项研究进行了分析。所有研究均为II期试验。这是回顾性研究。删除了接受舒尼替尼治疗的两名患者的数据，并重新计算了结果。没有使用特定的质量评估工具来对所包含论文的质量进行评级。三位作者在Excel电子表格上独立地将研究数据制成表格，并验证了准确性。
　　 该评价共纳入219例患者。组织学分布为159个DTC，52个MTC和8个间变性甲状腺癌。仅根据放射学或生化标准入选了前几个月患有进行性疾病的患者。有八名患者在入选前已患有稳定的疾病，并且三名患者的疾病状况未知。其余45名患者在入组时患有PD。三个研究评估在从治疗开始6个月响应。没有研究报告完全反应。DTC的整体部分响应率为21％，MTC为22％，ATC为13％。所有组织学的总体PR率为21％。每个研究的PR，SD和PD以及所有研究的总体估计。总体而言，MTC的临床获益为93％，DTC约为79％。三项研究提到肺转移良好的反响。三个研究提到缺乏骨转移的治疗反应的。指出，骨转移患者的预后往往比无骨转移的患者差。
　　 由于无法获得原始数据，因此本次分析无法分析生化反应的结果。五个研究指出，生化反应与放射性响应相关，而其他没有发现任何的相关性。即使在研究了表明存在相关性，作者指出在肿瘤标志物水平的升高的初始下降后，尽管持续放射反应。提到血清甲状腺球蛋白在客观肿瘤反应之前开始下降。发现反应与甲状腺球蛋白水平的对数显着相关。无法从所包括的研究中得出数据，因此无法针对单个组织学计算中位PFS。在研究中重新计算的中位PFS为21个月。所有纳入研究的总PFS中值为18个月。在这七项研究中，论文没有提供95％的CI，未达到中位PFS时间95％CI的上限。因此，仅对其余三项研究提出了CIs的组合研究。三个研究征集ATC患者的中位PFS为4.4个月。参与这项研究的唯一一名ATC患者。在4天内有临床进展。参加ATC的第三项研究未报告这些患者的PFS或OS。
　　 四篇论文中均未报告操作系统。重新计算的OS中位数为23个月。。在2年时为100％报告的OS中位数为23.6个月。还指出，中位OS至少为23个月，接受过化疗的PTC患者的OS为37.5个月。ATC的最佳中位OS为5个月。超过70％的患者患有手足综合征和腹泻，超过50％的患者出现皮疹，疲劳和体重减轻。由于索拉非尼是一种VEGF抑制剂，因此存在心血管不良反应，尤其是高血压，发生在36％的患者中。28例患者的任何部位出血。报告了三例急性心肌梗塞和三例充血性心力衰竭。其他罕见但严重的不良事件包括1例肠穿孔和主动脉移植物破裂以及2例视网膜静脉阻塞。重要的是要指出，三名患者发生了严重的低钙血症，因为甲状腺癌患者由于先前的颈部夹层经常患有甲状旁腺功能低下。六名患者在他们的患者队列中提到了两种非皮肤癌，一种在开始治疗后一个月内患有肺小细胞癌，一种在治疗开始后46个月内患有口腔鳞状细胞癌。关于甲状腺素剂量调整，两项研究提到，患者没有需要甲状腺素剂量调整，而总的任一所需的剂量甲状腺激素的减少或上报27例。
　　 219例患者中有8例死亡与疾病进展无关。这些死亡分别是由于颅内出血，心肌梗塞，结肠缺血性坏死和随之而来的败血症，猝死，曲霉性肺炎，急性髓性白血病，外伤引起的髋部骨折和肝衰竭。患有曲霉性肺炎的患者已接受类固醇治疗3年，白血病患者的病史是接受523mCi的131碘和向颈部放射束。约有16％患者因毒性而停药，而56％的患者降低了毒性剂量。总体而言，有72％的患者无法耐受每天两次400mg的初始计划剂量。最常见的剂量减少为每天一次400毫克。一些患者需要停药或休假，随后以较低的剂量重新开始。但是，此研究中未详细包含此信息。
　　 索拉非尼最近被FDA批准用于美国转移性，分化型甲状腺癌的治疗。但是，III期试验的结果尚未公布。尽管已经在索拉非尼上发表了一些用于治疗转移性甲状腺癌的II期和回顾性研究，但由于每项研究中每种类型的甲状腺癌样本都很少，因此很难得出有意义的结论。这项荟萃分析意义重大，因为它分析了多项研究，总共对219名患有各种肿瘤组织学的患者进行了研究。大多数患者已经接受了II期临床试验，报告标准相当统一。所有研究均使用400mgbid的起始剂量，所有研究均使用RECIST1.0版标准评估反应。除一项研究外，所有研究均使用不良反应的标准化标准。考虑到研究的统一性，对这些数据进行荟萃分析是非常可行的。
　　 关注泰瑞沙的印度仿制药网的总体分析表明，尽管ATC的PR仅达到13％，但在22％的MTC患者和21％的DTC患者中PR。大多数DTC和MTC患者均显示出临床获益，其中仅6.5％的MTC患者和21％的DTC患者注意到PD。所有研究的中位PFS均在狭窄范围内。大多数研究未报告OS，但分析中包括的三项研究报告OS中位数约为23个月。在DTC患者中，本文显示的缓解率在美国临床肿瘤学会最近的报道更高。索拉非尼在未经治疗的DTC患者中进行的安慰剂对照III期临床试验显示，索拉非尼组的PR率为12％，而安慰剂为0.5％。值得注意的是，尽管他们不符合PR资格，但仍有73％的患者肿瘤缩小。在本研究中，对大多数患者而言，最佳反应是SD，索拉非尼组的PFS为10.8个月，而安慰剂为5.8个月。尽管该试验显示PFS有统计学上的显着改善时，由于患者交叉反应，不一定能回答OS问题。关注泰瑞沙的印度仿制药网的荟萃分析结果与该III期试验之间的差异可以通过研究设计和使用RECIST标准带来的挑战来解释。在进行性的RAI难治性DTC中，已有数项II期临床试验测试其他具有相似作用机理的酪氨酸激酶抑制剂。一些人显示出比索拉非尼更高的反应率，但PFS持续时间相似。这些研究的入选标准不同，因此很难进行比较。莫替沙尼尚未在市场上出售，但它是首批在甲状腺癌中显示出令人鼓舞的结果并为该领域的未来研究开放的TKI之一。在II期试验中接受motesanib治疗的93位DTC患者中，PR达到14％，SD达到67％。中位PFS为10个月。在舒尼替尼II期II期试验中，RAI难治性DTC的29例患者中有8例获得了缓解。对于所有患者，中位进展时间为12.8个月。帕唑帕尼也显示出令人鼓舞的结果。在RAI难治性DTC患者中，II期试验中的37例患者中有18例出现PR，PFS的中位持续时间为11.7个月。II期临床试验研究了lenvatinib在58例DTC患者中的作用。在50％的患者中观察到PRs，中位PFS为12.6个月。由于第一阶段试验的结果令人鼓舞，卡博替尼目前正在II期研究中。具有不同作用机制，如威罗菲尼药物和dabrafenib，司美替尼，和依维莫司有也已在DTC中进行了测试或正在II期试验中，它们代表了新的有前途的策略。
　　 在MTC中，尽管有数项III期临床试验已经研究了其他疗法的使用，但尚未进行索拉非尼的III期临床试验。使用vandetanib进行的双盲，安慰剂对照的III期研究表明，PFS显着延长。安慰剂组的中位PFS为19.3个月，vandetanib组中尚未达到。凡德他尼组的客观缓解率为45％。卡博替尼在进行性MTC中的一项随机安慰剂对照III期临床试验显示，治疗组的PFS中位数为11个月，而安慰剂为4个月，治疗组的总缓解率为28％，治疗组的总缓解率为0％在安慰剂组。该缓解率与关注泰瑞沙的印度仿制药网对索拉非尼的发现相似。总体而言，索拉非尼的应答率低于凡德他尼。重要的是要注意，凡德他尼试验不需要招募疾病进展。因此，比较这些研究的结果可能很困难。此外，vandetanib和cabozantinib均靶向RET，而sorafenib则不靶向。vandetanib和cabozantinib均已获得FDA批准用于逐步MTC。
　　 正如在ATC中所预期的那样，索拉非尼的PR率仅在13％的患者中观察到，并且观察到的少数反应是短暂的。由于进行了该分析，因此发表了索拉非尼在ATC中的II期临床试验，其中包括20例患者。PR率为10％，SD为25％。PFS的整体中位数仅为1.9个月，OS的中位数为3.9个月。该研究的作者得出结论，索拉非尼在ATC中的疗效有限。但是，从更分化的组织学转变的亚组患者可能对该药物有反应。考虑到ATC现有治疗方法的局限性，迫切需要新的治疗方法。靶向治疗剂与不良事件的发生率高和死亡风险小有关。该分析中发现索拉非尼最常见的药物毒性是皮肤病学和胃肠道疾病。体重减轻，疲劳，高血压和关节痛也是常见的副作用。BRAF抑制剂已知会引起皮肤鳞状细胞癌和角膜棘皮瘤，因为RAS突变组织中通过MAPK途径引起的信号反常增加。当在索拉非尼上，尤其是在肺和舌中，非皮肤鳞状细胞癌的发展尤其令人担忧。文献报道一例肺鳞状细胞癌伴选择性BRAF抑制剂。该病例被认为是未分化的甲状腺癌，而不是原发性肺癌。但是，皮肤鳞状细胞癌是索拉非尼相关的已知不良事件，因此，在接受这些药物的患者进行身体检查时，应特别注意皮肤和口腔粘膜。
　　 据报道，索拉非尼以400mgbid的剂量大幅度降低剂量，药物中毒的发生率很高。这些发现与III期DTC试验一致。在该试验中，接受索拉非尼治疗的患者中有64％的患者需要降低剂量，索拉非尼治疗组中将近19％的患者因不良事件而需要停药。有趣的是使用了其他研究剂量的一半，并且在维持相似的缓解率的同时，未进行任何减量或停药治疗；但是，必须指出的是，这是一项非常小的研究，只有9名DTC患者。未来评估更大样本量的索拉非尼不同起始剂量的试验可能会有所帮助。尽管有证据表明使用TKI可以有效，但是由于明显的毒性，这些药物可能会降低生活质量。因此，评估治疗的必要性很重要。大多数转移性疾病患者不需要全身治疗。一年内进行性疾病，症状性疾病和RAI难治性疾病是全身治疗的指征。未来的研究应侧重于索拉非尼治疗失败后的挽救疗法，药物进展后的继续治疗，骨转移性疾病的治疗，症状控制和生活质量测量，以充分了解索拉非尼和其他生物化学疗法药物的作用。