EGFR突变的非预处理晚期肺癌 |
非小细胞肺癌是肿瘤学中精确医学最有效的模型之一。根据肿瘤的分子特征选择最适合患者的治疗剂，示意性地分布在免疫原性和致癌成瘾之间。最后一个概念是由著名专家首次提出的，他强调单个致癌性改变能够启动和维持肿瘤细胞的恶性特性。1个在转移性NSCLC中，开始进行全身性治疗之前，欧洲医学肿瘤学会强烈建议使用预测性生物标志物测试，包括表皮生长因子受体突变，间变性淋巴细胞激酶和ROS1重排，以及BRAF V600E非鳞状非小细胞肺癌和从不吸烟或轻度吸烟的鳞状非小细胞肺癌患者。在不久的将来，人类表皮生长因子受体2和MET外显子14突变，RET和NTRK融合基因将在开始转移性NSCLC的一线治疗之前实现先决条件。
这种治疗方法的相对复杂性，尽管是为了患者的利益，但却导致出现了部分已知的新的肿瘤逃逸机制。它们为初始治疗提供了保护性屏障，只有对其进行完全鉴定，才有可能提出新的主动精密治疗。
最好的例子之一是抗性EGFR T790M突变，该突变最初不足以代表少数克隆，并且在第一代或第二代酪氨酸激酶抑制剂下增长了60％。 T790M突变降低了第一代和第二代TKI对EGFR ATP结合口袋的亲和力。在这种情况下，靶向抗性T790M和致敏EGFR突变的第三代TKI奥希替尼（osimertinib）恢复了对EGFR下游信号通路的抑制。 AURA 3研究是一项大型的随机III期研究，比较了在患有T790M突变的一线TKI EGFR后，EGFR突变的NSCLC患者中的奥希替尼（osimertinib）和铂培美曲塞。在419名患者中，奥希替尼（osimertinib）的中位无进展生存期为10.1个月，化疗为4.4个月 。基于临床前的合理性，即在未暴露于TKI的肿瘤中已存在T790M克隆，接下来将奥希替尼（osimertinib）与吉非替尼或厄洛替尼用于未经预处理的EGFR突变转移性NSCLC。这项随机III期研究的结果表明，奥希替尼（osimertinib）的中位PFS显着延长，为18.9个月，而第一代TKI的中位PFS则为10.2个月 。此外，奥希替尼（osimertinib）可降低脑转移进程。不幸的是，这种疾病的持续控制不能保护大多数患者免受分子水平上以新获得的改变为特征的治疗失败。
首先对60名EGFR突变型转移性NSCLC患者的一线治疗分析了对奥希替尼（osimertinib）耐药的机制。在进行过程中收集了10个血浆样品，用于38例患者的下一代测序分析，其中有一半显示出可检测的cDNA。在这19名患者中，有9名患者发现了基因组耐药性突变，称为MET，EGFR和KRAS扩增以及PIK3CA和KRAS突变。其他耐药机制包括EGFR C797S，MEK1 G128V和JAK2 V617F突变以及HER2外显子20插入。
在FLAURA研究的奥希替尼（osimertinib）治疗组的279名患者中，有113名成对的血浆样品处于基线和进展状态。在91个基线血浆样本中检测到EGFR突变。在进展中，未检测到EGFR T790M突变。鉴定获得性细胞周期基因改变。平行信号通路的发生涉及HER2扩增，HER2突变，MET扩增和ALK易位。EGFR下游转导信号的改变在对一线奥希替尼（osimertinib）失败后完成了分子格局，其中一线奥希替尼（osimertinib）具有PI3KCA突变，BRAF突变V600E和KRAS突变。应该强调，这些数据是通过仅血浆分析获得的，因此，错过了组织学转换，并且低估了扩增和融合事件。而且，如上所述的生物学数据清楚地表明，在第一奥希替尼（osimertinib）治疗下，预期不会通过一线治疗发展T790M。
由于在这种致癌成瘾模型中必须建立多线治疗策略，并且必须对耐药机制有全面的了解，因此关注印度仿制药的药神网建议进行II期临床试验，以临床上进行的活检分析为基础，系统评估新获得性改变的动态演变奥希替尼（osimertinib）给药期间所有患者的复发和血浆收集。
MELROSE研究是一项法国的多中心II期临床试验，旨在评估接受奥美替尼作为一线治疗的转移性EGFR突变NSCLC转移患者的疾病进展时的遗传肿瘤概况。肿瘤必须具有2个常见的EGFR突变中的1个，这些突变已知与EGFR TKI敏感性相关。年龄≥18岁且东部合作肿瘤小组工作状态≤1的患者，每天一次接受80 mg奥希替尼（osimertinib）治疗。在基线和每3个月进行一次根据实体肿瘤反应评估标准1.1标准进行的肿瘤评估，并进行脑和胸腹计算机X线断层扫描。奥希替尼（osimertinib）的继续治疗由主治医生决定，特别是如果观察到临床获益。将在每个时间点收集血浆以进行循环肿瘤DNA分析。在治疗开始之前和临床进展时收集的组织样品也将集中用于治疗前和获得性分子改变的分析。这项研究 是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南进行的。该研究得到法国伦理委员会的批准。参加研究前，所有患者均应提供书面知情同意书。
该研究的主要目的是确定接受奥希替尼（osimertinib）作为EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗的患者疾病进展时的ctDNA和组织活检的遗传肿瘤概况。将结果与治疗前的初始概况进行比较。主要终点是在肿瘤活检中具有给定遗传标记的患者比例，包括但不限于EGFR突变以及MET和HER2扩增。以下列举了次要生物学目标，旨在评估：在基线检测ctDNA作为疾病发展的潜在预后因素，ctDNA作为对奥希替尼（osimertinib）反应的标志物的早期动力学，通过免疫组织化学法测定的关卡抑制剂功效的分子表达在肿瘤组织发展过程中。生物学PFS将根据ctDNA或组织活检中从第一次研究剂量到第一次生物学事件的时间进行测量，定义为对奥希替尼（osimertinib）具有抗药性的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS在进展中收集的肿瘤组织上通过免疫组织化学确定的涉及检查点抑制剂功效的分子的表达。生物学PFS将根据ctDNA或组织活检中从第一次研究剂量到第一次生物学事件的时间进行测量，定义为对奥希替尼（osimertinib）具有抗药性的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS在进展中收集的肿瘤组织上通过免疫组织化学确定的涉及检查点抑制剂功效的分子的表达。生物学PFS将根据ctDNA或组织活检中从第一次研究剂量到第一次生物学事件的时间进行测量，定义为对奥希替尼（osimertinib）具有抗药性的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS将根据ctDNA或组织活检中从首次研究剂量到首次生物学事件的时间进行测量，这被定义为对奥希替尼（osimertinib）耐药的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS，中位总生存期和疾病控制率。生物学PFS将根据从首次研究剂量到首次生物学事件的时间进行测量，定义为对奥希替尼（osimertinib）具有抗药性的机制。其他次要终点被列为临床参数：1年时的PFS率，根据RECIST标准1.1的中位PFS，临床中位PFS，定义为自首次研究剂量为非奥希替尼（osimertinib）剂量，中位总体生存率和疾病控制率。
主要结果将以其95％CI来描述，即临床进展时具有新突变的患者比例。中位rPFS，cPFS和bPFS将使用Kaplan-Meier方法对全部分析集总体进行估计和绘制。中位数总生存期将使用Kaplan-Meier方法进行估算。客观反应率和疾病控制率将以95％CI的百分比估算。将对安全人群进行安全性和耐受性审查，分析将基于收集到的不良事件和报告的严重不良事件以及其他安全信息。将招募的患者总数为150。这是一项1项研究。这项研究的主要目标是描述性的，没有任何假设可以实现，不会根据此标准计算主题数。因此，根据第一个临床次要目标即奥希替尼（osimertinib）的疗效，以一年时的PFS为标准，计算了包裹体的数量。因此，关注印度仿制药的药神网假设1年的PFS约为72％。预期所提出的实验方法可以提高PFS达到85％的比率。使用A'Hern一步骤精确计划，α风险为0.05，β风险为0.2，需要纳入150名患者。关注印度仿制药的药神网假设1年的PFS约为72％。预期所提出的实验方法可以提高PFS达到85％的比率。使用A'Hern一步骤精确计划，α风险为0.05，β风险为0.2，需要纳入150名患者。关注印度仿制药的药神网假设1年的PFS约为72％。拟议的实验方法有望提高PFS达到85％的比率。 |
|
|
| 本网站隶属老挝药房，老挝药房是老挝合法合规的药瓶流通企业，主要针对欧美最新的靶向药进行销售，相对原研药的相对低廉效果与同样的药品功效，为国内患者提供另外一种自救之路，原研药如卡马替尼由于高昂的研发成本与药价天价，普通家庭的患者无法承受。在世界范围之内老挝是获得联合国授权的仿制药合法化国家之一，能够生产高质量的仿制药，相比印度仿制药、孟加拉仿制药，老挝仿制药的物流方便，位于磨丁特区的老挝药房为中国普通家庭患者带来福音。 |
|
|
|
| 手机：13263277712 |
| 微信：kamatini |
| 邮箱：690922@qq.com |
|
|
