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奥希替尼(Osimertinib)相关知识
奥希替尼在EGFR突变晚期的总体生存率
  奥希替尼(Osimertinib)是表皮生长因子受体的第三代不可逆酪氨酸激酶抑制剂,可选择性抑制EGFR-TKI致敏和EGFR T790M耐药性突变。A相3试验比较一线奥希替尼(Osimertinib)与患有其他EGFR-TKI的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌。该试验显示,与对照EGFR-TKIs相比,奥希替尼的无进展生存期更长。总体存活率最终分析的数据尚未报道。
   在该试验中,关注印度仿制药的药神网以1:1的比例随机分配了556例先前未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者接受奥希替尼或其他两种EGFR-TKIs之一。
   奥希替尼组的中位总生存期为38.6个月,对照组的中位总生存期为31.8个月。在3年时,奥希替尼组279名患者中有79名,对照组中277名患者中有26名继续接受试验方案。中位暴露分别为20.7个月和11.5个月。在奥希替尼组中有42%的患者和比较组中有47%的患者报告了3级或更高级别的不良事件。
   在先前未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中,接受奥希替尼治疗的患者的总生存期长于接受比较EGFR-TKI的患者。尽管奥希替尼组的暴露时间更长,但奥希替尼的安全性与对照EGFR-TKI相似。
   对于晚期或转移性非小细胞肺癌患者,其表皮生长因子受体的编码基因对酪氨酸激酶抑制剂敏感,指南建议用EGFR-TKI治疗。美国国家综合癌症网络的临床实践指南建议将奥希替尼(Osimertinib)作为此类患者的一线治疗的首选EGFR-TKI选择。
   奥希替尼(Osimertinib)是第三代不可逆的口服EGFR-TKI,可选择性抑制EGFR-TKI致敏和EGFRp.Thr790Met耐药性突变,并且已在具有中枢神经系统转移的NSCLC患者中显示出疗效。 FLAURA试验是一项双盲,3期试验,涉及先前未经治疗的晚期EGFR突变的晚期NSCLC患者,比较了奥美替尼与其他两种EGFR-TKIs,吉非替尼或厄洛替尼的疗效和安全性在比较器组中。
   初步分析显示,与对照方案相比,奥希替尼方案的无进展生存期明显长于对照方案。进行初步分析时,总生存数据尚不成熟,但显示出使用奥希替尼的总体生存趋势更长。 奥希替尼(Osimertinib)的安全性与对照EGFR-TKI相似,严重的不良事件发生率较低。根据这些疗效和安全性数据,奥希替尼的适应症已扩大到包括肿瘤敏感性EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。在这里,关注印度仿制药的药神网报告了计划中的总体生存期最终分析的结果。
   有关FLAURA试验的完整详细信息已于之前发布,并在试验方案中提供,可在NEJM.org上获得本文的全文。简而言之,符合条件的患者年龄为18岁或以上,患有EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC,先前未接受过晚期疾病的治疗,并且有资格接受吉非替尼或厄洛替尼的一线治疗。患有已知或疑似中枢神经系统转移的患者,如果其神经系统稳定,则有资格参加。
   根据赫尔辛基宣言,良好临床实践指南,适用的法规要求以及试验赞助方阿斯利康的生物伦理学和人体生物学样本政策,进行了试验。所有患者均提供了书面知情同意书。
   该试验由申办者资助,由主要研究者和申办者设计。发起人负责数据的收集和分析,并在数据解释中发挥作用。所有作者都可以完全访问所有数据。手稿的初稿由第一作者和最后作者撰写,医学写作支持由赞助商资助;所有作者在提交稿件之前都对其进行了审查。作者保证数据的完整性和准确性,并保证试验符合方案。
   在这项双盲3期试验中,根据EGFR对患者进行了分层突变状态和种族,并以1:1比例随机分配,以接受口服奥希替尼或比较口服EGFR-TKI ,直到疾病进展,不可接受的毒性或撤消同意。比较组的患者在双盲独立中心评估客观确认疾病进展之后,才有资格转用开放标签的奥希替尼数据,以及在进行局部或中央测试后发现存在T790M抗性突变的进展后文献。
   初步数据切除后,根据临床实践进行了肿瘤评估,并且不再集中收集扫描数据。在客观疾病进展后,直至总生存期的最终分析时,每6周进行一次生存期评估。总生存期定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版对不良事件进行分级。
   在完整分析集中约有318例死亡后,计划对总体生存进行最终分析。关注印度仿制药的药神网将Kaplan–Meier方法与对数等级检验和突变状态进行分层比较,以比较两组的总生存率。Breslow方法用于处理相关事件。危险比和置信区间直接从分层对数秩检验获得。分析时尚未死亡的患者的数据将根据已知该患者还活着的最后记录日期进行审查。
   关注印度仿制药的药神网计算出,该试验具有72%的功效,可确定小于0.75的危险比,且两侧显着性水平为0.05。在总体生存期的中期和最终分析中,使用近似于O'Brien-Fleming支出函数的Lan-DeMets方法来维持总体5%的双向I型错误率。在总体生存期的中期分析中观察到的P值不显着。这一发现并不排除进一步计划的总体生存率测试,根据Lan–DeMets方法,认为双面P值为0.0495,表明最终生存率的统计意义。一个95 由于中期分析后的剩余alpha值为0.0495,因此最终生存率的最终分析计算为05%置信区间。报告的所有其他置信区间为95%,因为报告的总体生存率的所有P值都是标称值,而不是多重测试策略的一部分。最终分析的数据截止日期是2019年6月25日。
   关注印度仿制药的药神网使用Cox比例风险模型分析预定义亚组的总体生存率。为了将其包括在分析中,一个子组中必须至少有20人死亡。在亚组分析中,针对试验组,亚组以及每个亚组的逐组相互作用项,调整了所有危险比和95%置信区间。
   从2014年12月到2016年3月,总共556例患者接受了随机分组,并接受至少一剂试验药物。在比较组中,有183名患者接受了吉非替尼的治疗,有94名患者接受了厄洛替尼的治疗。先前已经报道了患者在基线时的人口统计学特征。
   在数据截断时,奥希替尼组的中位治疗持续时间为20.7个月,而比较组为11.5个月。在数据截止时,奥希替尼组中继续接受分配的试验药物的患者人数为61,而比较组为13。
   在数据截止时,发生了321例死亡,代表了计划的事件和成熟度。所有患者都有机会接受39个月的随访。奥希替尼组的总生存期中位随访时间为35.8个月,比较组为27.0个月。奥希替尼组的中位总生存期为38.6个月,对照组的中位总生存期为31.8个月。在第12、24和36个月,奥希替尼组的生存率和继续接受一线试验药物的患者人数始终高于比较组。
   在大多数预定义的亚组中,与对比剂EGFR-TKIs相比,奥希替尼的总体生存获益是一致的,获益的幅度也不同。置信区间在所有子组内和所有子组之间重叠。在亚洲人和非亚洲人患者中,观察到总体存活率危险比的最大的群体间差异。提供了亚洲和非亚洲患者之间以及突变状态之间亚组比较的Kaplan-Meier估计。
   奥希替尼组共有133例患者,对照组有180例,在中断指定治疗后开始了首次后续抗癌治疗。在这些患者中,比较组的180名患者中有85名接受了奥希替尼作为第一个后续治疗方法;这些患者占分配给比较组的277名患者的31%。在接受随机分组的所有患者中,奥希替尼组中接受第二次后续治疗的人数为279人中的72人,而比较组中为277人中的92人。在接受首次后续治疗的患者中,奥希替尼组接受第二次后续治疗的患者人数为133人中的72人。
   在总生存期分析中,奥希替尼的安全性与初步分析中的安全性一致。总体而言,两个试验组中98%的患者至少发生了一次不良事件。被认为可能与试验药物有关的不良事件。在奥希替尼组中有42%的患者和比较组中有47%的患者报告了3级或更高的不良事件。每个试验组中有27%的患者报告了严重的不良事件。在奥希替尼组中有13例患者出现射血分数降低,在比较组中有5例射血分数降低,但未报告相关症状。在奥希替尼组中有28例患者报告了心电图QT延长,在比较组中有12例患者报告了QT延长。没有新的间质性肺疾病的报告,在奥希替尼组中有6例患者,在比较组中有4例,或肺炎, 在奥希替尼组中有9例发生了致命不良事件,在比较组中有10例发生了致命不良事件。研究人员认为,奥希替尼组和比较组中无2例死亡与治疗有关。
   在FLAURA试验中,接受奥希替尼(Osimertinib)的患者的无进展生存期明显更长,从而导致总体生存期显着高于接受比较剂EGFR- TKI。两组都有机会进行至少39个月的随访,与比较组相比,奥希替尼组的中位总生存期延长了6.8个月,即使存在,其死亡风险也降低了20%从比较组到奥希替尼组的转换。此外,在36个月时,奥希替尼组继续接受分配的试验药物的患者是比较组中的三倍。两组患者均未观察到新的安全信号,尽管暴露于奥希替尼的时间更长,但3级或更高级别的不良事件以及因不良事件而导致的治疗终止率相似。
   在大多数预定义的亚组中均观察到了奥希替尼的总体生存获益。受益的程度各不相同,亚洲和L858R EGFR突变亚组的危险比均接近1.00 。在亚洲患者中生存的Kaplan–Meier曲线显示了奥希替尼的早期优势,该优势一直持续到大约3年的随访。作为次要终点,对亚洲患者分组的试验和分析无权进行总体生存分析。
   与其他较早的EGFR-TKI相比,奥希替尼在发生EGFR T790M耐药性突变的预处理患者中更有效。因此,从比较组过渡到奥希替尼组可能有助于比较组的总生存期。第一代和第二代EGFR-TKI的先前临床试验显示,中位总生存期约为18到28个月。最近,ARCHER 1050试用版结果显示,吉非替尼的中位总体生存期为26.8个月,达科替尼的中位总体生存期为34.1个月。但是,与FLAURA试验不同,ARCHER 1050试验排除了具有中枢神经系统转移的患者,这种并发症与生存期较短有关。
   在FLAURA试验中,具有疾病进展后T790M阳性突变记录的患者有资格从比较组进行交叉接受二线奥希替尼治疗。在疾病进展后,接受早期一代EGFR-TKI的患者中约有50%发生了EGFRT790M耐药性突变,因此,对符合条件接受奥希替尼作为二线治疗的患者数量产生了生物学上的限制。在现实世界中,据报道,接受第一代或第二代EGFR-TKI的患者中有25%至39%继续接受奥希替尼作为二线治疗,这与31%的交叉率一致在FLAURA中被分配到比较组中的所有患者中都观察到。
   每个试验组中接受的后续治疗均符合针对该患者人群的治疗指南中的预期。 奥希替尼(Osimertinib)组中的大多数患者都接受了化疗,这是随后的第一种治疗方法,而在比较组中,交叉使用奥希替尼(Osimertinib)是最常见的后继治疗方法。两组患者接受另一种包含EGFR-TKI的治疗方案的比例相似。两组患者中相似比例的患者接受了第二种后续治疗,并且他们接受的治疗类型相似。
   在这两组中,由于约70%的患者死亡,约有30%的患者停用了该试验药物并且未接受后续的首次治疗。该百分比与以前的研究结果一致,该研究涉及接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者。该观察一直是晚期癌症患者在一线治疗中使用最有效疗法的基础。
   在具有EGFR突变的NSCLC 患者中,诊断时大约25%的患者检测到CNS转移,诊断后3年内所有患者中大约50%发生了CNS转移。正如关注印度仿制药的药神网在FLAURA试验数据的初步分析中所报告的那样,奥希替尼在CNS转移患者中也具有活性。奥希替尼组中枢神经系统转移患者在18个月无进展生存率为58%,对照组为40%进展或死亡。
   了解一线治疗后的耐药机制并根据分子耐药谱确定适当的治疗方法仍然是重要的考虑因素。初步数据表明,一线奥希替尼耐药机制与接受奥希替尼作为二线治疗的T790M突变患者相似。这种抗药性机制也类似于那些对其他第一代和第二代EGFR-TKI具有抗药性的患者中出现频率较低的突变的机制。27 ELIOS 2期试验仍在进一步研究中。在两项第一阶段的两项研究中,还正在进行一项研究,以根据疾病进展后的耐药模式来了解最有效的治疗方法,即患者正在接受一线奥希替尼治疗时:ORCHARD试验和SAVANNAH试用。
   因此,关注印度仿制药的药神网发现,在EGFR突变阳性,局部晚期或转移性NSCLC患者中,与比较剂EGFR-TKIs相比,奥希替尼一线治疗与总体生存期显着更长,并且具有相似的安全性。
 
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