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图卡替尼
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靶向疗法中的皮肤不良事件
  靶向疗法的时代始于21世纪初。尽管在最近几年中有大量的免疫检查点抑制剂,但许多新的靶向疗法仍在不同适应症和恶性肿瘤中得到批准。它们旨在干扰肿瘤生长和发展所必需的特定分子。他们的主要目的是比常规化学疗法更精确地靶向癌细胞,且不良反应可能更少。靶向的癌症药物分为单克隆抗体或小分子。治疗性单克隆抗体靶向在细胞表面发现的特定抗原,例如跨膜受体或细胞外生长因子。小分子可以穿透细胞膜与细胞内的靶标相互作用。
   这些靶向疗法的皮肤病学不良反应特征不同于细胞毒性化学疗法,其例子包括但不限于皮疹,干燥症,手足皮肤反应,粘膜炎,头发变色等。在本文中,关注印度仿制药的药神网旨在全面介绍靶向治疗的皮肤病学副作用,包括与最近批准的靶向治疗有关的特定副作用。关注印度仿制药的药神网相信,本文将为肿瘤医疗保健提供者提供针对性的每类靶向抗癌疗法的皮肤病学副作用的概述,这将对他的实践产生宝贵的帮助。
   在专家的研究中。在2016年,72%的先前未用克唑替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶重排的非小细胞肺癌患者对brigatinib疗法有客观反应,而62%的患者已确诊响应。Brigatinib具有令人鼓舞的临床结果和可接受的安全性。
   等级I-IIbrigatinib的不良事件,在患者的30%以上看出,主要是恶心,疲劳,腹泻,头痛和咳嗽。同时,III–IV级不良事件是脂肪酶浓度升高,呼吸困难,高血压,肺炎,缺氧,肺栓塞和发热。
   与brigatinib使用看出皮肤病不良事件具有非常低的患病率,包括痤疮样皮炎,剥脱皮疹,瘙痒皮疹和疹脓疱。
   Ceritinib是ALK的口服TKI,目前用于治疗对crizotinib有反应的ALK阳性晚期NSCLC。
   依替替尼的剂量受到剂量相关毒性事件的限制。报告的最大剂量为每天一次750毫克。报告的常见剂量相关毒性事件包括恶心,腹泻,呕吐,疲劳,便秘和脱水。其他nondose相关的事件报告包括谷丙转氨酶升高水平,增加的天冬氨酸转氨酶水平,增加的葡萄糖,增加的肌酸酐水平和低磷血症。
   较不常见但尚未报告的不良事件是神经病变,视力障碍,QT间隔延长和心动过缓,间质性肺疾病,肺炎,惊厥,呼吸困难和腹痛。
   专家指出,在使用赛立替尼发生的不良事件中,有皮疹的报道。根据其他人的观点,接受ceritinib治疗的患者中有16%发生皮疹或非特异性喷发,其中8%出现瘙痒,而6%的皮肤干燥。
   艾乐替尼是第二代ALK-TKI。已显示它具有显着的抗肿瘤活性,特别是在患有ALK重排的NSCLC患者中。这种药物也可以有效地谁曾接受过治疗与ALK-TKI克里唑蒂尼和失败。
   关于使用艾乐替尼的一些不良事件已有报道。报告的不良事件包括消化不良,转氨酶增加,胆红素增加和便秘。该药也很少引起皮疹,这是皮肤病学上的副作用,在一般人群中,严重的伊莱替尼诱导的皮疹可能很少见。
   除了光敏性是常见的副作用以外,专家的报告也有报道。涉及一位老年女性,该患者口服600mg艾乐替尼作为二线治疗。治疗后第10天出现三级皮疹,主要出现在双侧前臂,其组织学特征与药物引起的皮疹一致。进行了口服脱敏治疗,患者随后能够耐受治疗。
   BRAF是MAPK途径中的上游激活剂,在大约40%至60%的皮肤黑色素瘤中发生突变。实际上,它是在所有人类癌症中发现的最常见的突变蛋白激酶之一。黑色素瘤中发现的突变通常是在600密码子上用谷氨酸替代缬氨酸。这导致了一个称为BRAFv600E的BRAF突变体。
   这种突变导致的是黑色素细胞过度增殖,导致黑色素瘤的发展。达布拉非尼作为BRAF激酶抑制剂起作用,从而防止了黑素细胞的过度增殖。它在2014年被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤,最近,它被批准用于治疗BRAF突变的NSCLC。
   Vemurafenib,另一种BRAF抑制剂,已经在文献中进行了广泛研究,其副作用与dabrafenib相似,但有一些关键差异。不良皮肤事件的发生不需要很长时间,因为它们只需要几天的时间就可以出现。严重程度通常用于对不良事件进行分类,I–II级为轻度至中度反应,V级为致命反应。
   皮疹是使用达拉非尼治疗黑色素瘤最常见的不良事件之一。皮疹通常在开始治疗后的几天内发生,但通常不会给患者带来麻烦。
   另外人也报告皮疹是最常见和报告的不良事件之一,据报道在接受BRAF抑制剂的患者中64-75%发生皮疹。大多数皮疹是等级I-II皮疹,通常只需要支持治疗。在包括其他人员的各种研究中也报告了皮疹。和劳森伯格。
   据报道,使用达拉非尼会引起瘙痒,但其强度和发生率与皮疹不同。在BREAK-2研究中,该药物为达布拉非尼治疗转移性黑色素瘤的II期临床试验,有10%的患者出现瘙痒,报道瘙痒dabrafenib处理组的33.3%。
   专家报道了脂膜炎是达拉非尼治疗的副作用。据报道,在接受达布拉非尼治疗的44名患者中,有33%的患者患有脂膜炎为不良事件。
   其他专家还报告了接受达布拉非尼治疗的脂膜炎病例。实际上,他们报告了三例经组织学证实的脂膜炎。
   在BRAFi治疗期间观察到患者的毛发生长变化,并且这些变化在各种研究中都有报道。脱发和头发稀疏是治疗的不良副作用。其他人研究了dabrafenib治疗的副作用,该研究包括20名接受治疗的患者,病程在2到52周之间。一名患者出现了头发变化,经过24周的治疗后导致了卷发的发展还报告了2015年脱发。
   据报道,一般性角化病是达拉非尼治疗的副作用,与接受治疗的年轻人相比,最常与老年人有关。疣状角化病的发生率为66.4%。表明病变通常在治疗的前36周内发展,患病率最高的是6至12周。
   根据其他人发现鳞状细胞癌,达拉非尼治疗的结果是的患者中有10-30%发生。也有人认为,老年人比年轻人更容易发展成SCC,并且大多数病变发生在治疗的最初6个月内,在12到18周内达到峰值。
   足底角化过度,格罗弗氏病也被描述为严重的瘙痒性发作,其特征是红褐色的角化丘疹可泛化或局限于躯干,光化性角化病也被描述为BRAF抑制剂的潜在副作用,包括dabrafenib。
   的MEK是在MAPK信号传导途径的治疗靶标,具有的能力,以可逆地和高选择性地抑制MEK1和MEK2活性变构。它具有显着的抗癌活性,可用于治疗具有BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤。目前,它被批准作为针对转移性或不可切除的黑色素瘤的单一疗法,或与达拉非尼的联合疗法。
   曲美替尼能够抑制ERK磷酸化,抑制Ki67并抑制肿瘤细胞系的生长抑制,从而降低细胞增殖,导致G1细胞周期停滞并诱导凋亡,从而导致黑素细胞系的减少
   在一项III期研究中,322例转移性黑色素瘤和BRAF-V600E突变患者接受了MEK抑制剂曲美替尼的治疗。在该研究以及其他研究曲美替尼的研究中,最常见的皮肤不良反应是皮疹,皮炎,瘙痒,干燥症,头发改变,口腔炎和口角炎。要注意的是,由曲美替尼引起的常见皮肤毒性是痤疮样皮疹,通常出现在面部,胸部和背部,这可能是由于这些区域皮脂腺数量增加所致。
   将MEK抑制剂曲美替尼与BRAF抑制剂dabrafenib结合使用是治疗黑色素瘤的下一个合理步骤。实际上,最新数据显示,与单独使用达拉非尼或使用维拉非尼相比,使用该组合可显着改善无进展生存期和总生存期。因此,FDA批准了该组合治疗BRAFV600E/K突变型转移性黑色素瘤。
   在一项名为的III期试验中,先前未接受过转移性黑色素瘤治疗的423例患者接受了dabrafenib和曲美替尼或dabrafenib的联合治疗。最常见的副作用是22%的患者单独使用达拉非尼时出现了脱发,而该组合的皮肤病学副作用是皮疹/痤疮痤疮,但与单药达拉非尼相关的皮疹有所不同。在联合疗法中,皮疹为丘疹性脓疱,而仅接受达布拉非尼治疗者为丘疹性丘疹。在使用BRAF和MEK抑制剂联合治疗的病例研究中还报告了痛性脂膜炎。在达拉非尼治疗中,SCC是一种非常常见的副作用,在联合治疗中尚未见报道。
   在过去的几年中,转移性黑色素瘤的治疗取得了很大进展。就BRAF突变的转移性黑色素瘤而言,BRAF抑制剂的引入显着提高了存活率和无进展率。从那时起,单独或与MEK抑制剂联用的BRAF抑制剂vemurafenib和dabrafenib抑制Raf-MAPK途径已成为新的治疗标准。BRAF抑制剂以前曾被用作转移性黑色素瘤的单一疗法,但研究表明,与这些分子进行单一疗法时,反应持续时间非常有限,主要是由于获得性分子耐药性。这种抗性主要是由于MAPK途径的重新激活。注意到了维罗非尼单一疗法的皮肤副作用。皮疹的亚型很多,从疣状乳头状瘤,光化性角化病,光敏性,痣变到干燥症以及随后的继发性瘙痒症不等。发生史蒂文斯-约翰逊综合症,中毒性表皮坏死溶解,蜂窝织炎,与嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状等严重的皮肤不良事件的可能性较小,但可能导致停药。需要注意的是,接受维罗非尼治疗的患者中,非黑素细胞性皮肤癌,例如SCC和基底细胞癌的患病率分别为22.2–26和13.3%。
   因此,关注印度仿制药的药神网研究了将MEK抑制剂与BRAF抑制剂一起添加的想法,认为这种添加可通过添加MAPK途径抑制作用来对抗BRAF抑制剂相关的耐药性和单药治疗期间发生的副作用。某些MEK抑制剂包括曲美替尼和cobimetinib。联合治疗已显示可显着改善总体生存和无进展生存,并减少BRAF诱导的皮肤肿瘤的发生率。
   联合治疗已显示出多种皮肤和非皮肤副作用。在各种研究中都对非皮肤副作用进行了研究和报道,包括腹泻,恶心,呕吐,转氨酶水平升高,肌酸激酶水平升高,视网膜病变,射血分数降低,关节痛,贫血,淋巴细胞减少,腹痛,胃肠道疼痛和出血,尿路感染和伤口感染。
   专家对vemurafenib加cobimetinib与vemurafenib的coBRIM试验进行了系统的文献综述,并提出了该试验的几种皮肤病学副作用。这项研究比较了vemurafenib和cobimetenib的联合副作用与dabrafenib和曲美替尼的副作用,发现dabrafenib和曲美替尼研究中任何与治疗有关的不良事件的发生率均低于vemurafenib和cobimetinib的研究。该研究还发现,在vemurafenib和cobimetinib研究中,特定的皮肤病学副作用均较高。
   在CoBrimIII期研究,495例BRAF-V600突变转移性黑素瘤无需事先治疗接收的BRAF抑制剂威罗菲尼和MEK抑制剂cobimetinib的或威罗菲尼加安慰剂的组合已经发现,有是分级的不显着的发生率较高III/IV在组合臂不良事件。另外,继发性皮肤SCC的发生率在联合治疗组中为3%,在单一疗法治疗组中为11%。这是在癌。光敏性的组合臂。等副作用的组合臂不太常见,如脱发,角化过度,皮肤乳头状瘤和角化棘皮瘤。
   在专家的研究中。有129例患者接受了vemurafenib和cobimetinib的十种给药方案的治疗。该研究的皮肤病学副作用如下;60%的患者出现轻度至中度的非痤疮样皮疹;40%的光敏性和SCC。
   其他人的病例报告。报告了一例20多岁的妇女,该妇女在单独接受维罗非尼治疗时发展出黑色素细胞痣。在将患者接受维拉非尼和cobimetinib联合进行的临床试验中,该患者的许多黑色素细胞痣开始消退,开始治疗后一年内皮肤几乎完全被清除。这进一步表明与单一疗法相比,联合疗法在副作用和治疗方面的益处。
   专家的研究在BRAF/MEK抑制剂组合中比较了皮肤不良事件。研究发现,与BRAF单药治疗相比,联合臂治疗显示皮肤不良事件显着减少,并且发现联合臂发生皮肤不良事件需要更长的时间。最后,当患者接受联合治疗而非BRAF单一疗法时,SCC或角膜棘皮瘤的发生率显着降低。
   卡波替尼是一种小分子抑制剂,可靶向多种受体。它是VEGF受体2,c-MET和RET多靶点TKI。它具有抗血管生成和抗肿瘤性质,目前在阶段I/II/III期临床试验用于多种实体瘤和血液肿瘤中的36,37。它被批准用于转移性甲状腺髓样癌和肾细胞癌的治疗和正在调查对于其它肿瘤在全世界超过50临床试验。
   专家研究表明卡波替尼的皮肤病学副作用很多,包括HFSR,头发颜色变化,皮疹,皮肤干燥,脱发,红斑和角化过度。该试验包括330名接受卡博替尼或安慰剂的患者,其中44.7%的患者接受卡博替尼。根据该试验,最常见的皮肤病学副作用是HFSR。
   对II/III期研究进行了荟萃分析,研究卡巴替尼用于治疗癌症,以检查HFSR的发生率。分析包括831名接受卡博替尼治疗的各种实体恶性肿瘤患者,所有级别的总发生率为35.3%,高级HFSR的总发生率为9.5%。
   开始描述接受卡博替尼治疗的尿路上皮癌患者的皮肤反应的频率和种类。该研究包括41位患者,其中70%发生了不良事件。HFSR,色素稀释/脱发,干燥症,阴囊红斑和指甲碎片出血。44%的患者发生了两次或更多次皮肤反应,其中57%的患者在第一个月内发生了反应,而80%的患者在第二个月内发生了反应。30%的患者需要减少剂量,而13%的患者停止治疗。其他报道的皮肤反应包括皮肤和头发的色素变化,干燥症和粘膜炎。
   Lenvatinib是一种针对VEGF受体1-3的多激酶抑制剂。它还针对血小板衍生的生长因子受体α,成纤维细胞生长因子受体1-4和RET和KIT原癌基因。
   Lenvatinib已被批准用于局部复发,转移性或渐进放射性碘耐火分化甲状腺癌。一项名为SELECT的随机,跨国,双盲III期研究指导了该药物的批准,因为与安慰剂相比,中位无进展生存期和总体缓解率有了显着提高。在美国和欧洲,它被批准与依维莫司合用,用于≥1VEGF靶向治疗后的晚期肾细胞癌。
   就皮肤病学副作用而言,一例病例报告涉及由lenvatinib治疗引起的一例严重锁骨下溃疡。lenvatinib于每天24mg剂量的53岁女性甲状腺乳头状癌女性中开始服用后,在锁骨下区域开始出现溃疡。降低lenvatinib的剂量,然后在术前中止,直至形成皮瓣覆盖溃疡,随后继续。
   有多种突变,可以在肿瘤影响EGFR和奥希替尼是monoanilino嘧啶化合物特异性靶向EGFR3个突变体。主要地,奥希替尼靶EGFRL858R,EGFRdel19和EGFRT790M,这是常见的肿瘤,并且对EGFR的野生型变体的影响不大,EGFR重量。奥西替尼是专门针对其针对EGFRT790M的功效而开发的,EGFRT790M是通常引起抗药性的变异体。实际上,在2015年11月,它获得了EGFR-TKI预处理的转移性EGFRT790M的FDA批准阳性NSCLC。
   在一项口服奥西替尼的I/II期研究中,在397例符合评估资格的患者中,只有1%的患者出现了III级或更高的皮疹。发生这些副作用的剂量为80毫克/天。
   目前正在进行一项III期研究,用于比较晚期EGFR阳性突变NSCLC患者中的奥西替尼与铂类化疗。在该临床试验中,以80和160mg/天的剂量和60名患者参加了奥西替尼单药治疗的扩展研究小组。在该队列中,70%的患者接受80毫克/天和60%的患者接受160毫克/天的皮疹。观察到所有等级的皮疹,其中3%的日剂量160mg/day更高,皮疹等级更高。
   奈拉替尼是HER1,HER2和HER4的不可逆口服TKI,在HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有临床活性。奈拉替尼在接受曲妥珠单抗治疗和初治曲妥珠单抗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中也有益处。
   neratinib常见的I–II级不良反应为腹泻,恶心,疲劳,呕吐和厌食。所有这些不良反应都有可能发展为III–IV级,尤其是腹泻。但是,使用止泻药和降低剂量的管理相当容易。
   观察到皮疹是使用neratinib的轻度且经常为短暂的不良事件。皮疹在患者中很常见,达到受监视患者的四分之一。
   奈昔是免疫球蛋白G1类的抗EGFR抗体,其阻断EGFR依赖性肿瘤细胞的增殖,并且具有通过其抗体作用。它已被批准与顺铂和吉西他滨联合用于治疗鳞状细胞非小细胞肺癌,并且正在与福尔福斯联合用于治疗大肠癌的研究。
   尼妥单抗治疗最常见的副作用是腹泻,低镁血症,与输注相关的反应和皮肤病学副作用。
   在一项称为SQUIRE的III期试验中,有1093例患者接受吉西他滨和顺铂或吉西他滨和顺铂和尼西单抗的治疗。除严重的低镁血症外,尼西单抗组严重不良事件的发生率更高,尼西单抗组中有4%的患者发生了III级皮疹,而尼西单抗组中的严重不良事件发生率低于1%。53。
   在一项后续研究中,研究了来自982名EGFR蛋白表达患者的数据发现71%的接受necitumumab,吉西他滨和顺铂的患者以及60%的接受吉西他滨和顺铂的患者有III级或更严重的不良事件。与奈昔组的百分之三有严重的皮疹,与其他组。研究使用Folfox结合necitumumab联合治疗结直肠癌的方法,共入选并治疗了44例患者。在所有患者中均报告了任何级别的不良事件,其中86.4%的患者报告了III级以上的不良事件,皮疹占所有严重不良事件的20.5%。在44例患者中,有93.2%的患者报告了任何形式或等级的皮肤毒性,其中包括5例痤疮样皮炎和31例皮疹。据报道11例患者发生结膜炎,十例患者报告手掌-足底红斑感觉异常。
   雷米库单抗是一种人单克隆抗体,可与VEGFR2的胞外域结合,从而阻止了对VEGF配体的访问。自2014年以来一直持续到今天,雷莫昔单抗在胃腺癌以及胃食管腺癌中均具有良好的疗效。
   事实上,它已于2014年4月获得FDA批准,靶向VEGFR2可以用于治疗胃腺癌以及NSCLC。各种临床试验正在研究拉莫昔单抗与其他药物联合使用的功效。例如,E7208试验正在研究使用伊立替康盐酸盐和西妥昔单抗,无论是否有雷莫昔单抗。
   雷莫昔单抗的使用有多种副作用,而皮肤病学相关的副作用很少。使用拉莫西鲁单抗最常见的副作用是高血压和蛋白尿。
   雷莫西单抗可能的皮肤病学副作用之一是散发性血管瘤的发展。这是基于与先前提到的E7208试验有关的接受拉莫昔单抗的患者的病例报告。经过两个疗程的药物治疗后,患者出现血管瘤,并发现与治疗有关的突变导致血管瘤。这是第一项将血管瘤确定为雷莫昔单抗治疗潜在副作用的研究。
   Sonidegib,也称为LDE225,是一种靶向的刺猬途径抑制剂。它选择性地针对平滑通路激活,导致Hedgehog通路的抑制和被批准用于治疗晚期BCC不适合根治性手术或放疗疗效。
   实际上,BOLT是一项多中心,随机,双盲II期临床试验,研究了Sonidegib在230例晚期BCC患者中的抗肿瘤活性。他们被随机分为两组,一组接受200mgsonidegib,另一组接受800mg。
   两组中最常见的不良事件是肌酸磷酸激酶,脂肪酶,血压,无力和肌肉痉挛的增加。800mg组还经历了肝功能酶紊乱,疲劳,晕厥,高钾血症,贫血和肌痛。这些结果已在其它研究中被认定为良好。
   Sonidegib唯一公认的皮肤病学副作用是脱发,其被定为I级或II级。在BOLT研究中,服用200mg的患者中有43%服用800mg的患者中有55%出现脱发。专家的另一项研究,涉及103名患者的sonidegib研究也报告了不同等级的脱发。
   人们认为,BCC的部分病因归因于平滑SMO基因的突变,进而导致异常的Hedgehog途径。Vismodegib通过与SMO基因结合而起作用,从而抑制了Hedgehog途径。它被批准用于手术切除后复发的BCC或无法用其他标准方式治疗的BCC病例。
   vismodegib在晚期BCC患者中最常见的不良反应是肌肉痉挛,消化不良,脱发,腹泻,恶心,疲劳和体重减轻。
   此外,几乎所有患者都具有至少一种不良反应,其中大多数严重程度为一级或二级。引入vismodegib后,不良事件发生的中位时间为60天。
   在专家的报告中,两名患者发展为角膜棘皮瘤,既无既往史,也无SCC史,仅在开始用vismodegib治疗后2个月内就已发展。此外,在几例已发表的病例中,皮肤SCC与BCC患者的vismodegib相关。新兴的SCC在距原发性BCC较远的位置发展,并在开始治疗后持续4-12周。
   随着对不同恶性肿瘤和适应症的靶向疗法的批准的海啸,副作用的种类越来越广泛,但每种药物或每种组合的副作用也不同。皮肤病副作用通常很常见,但并不危险或致命。但是,它们代表了患者及其生活质量的真正关注点。
   因此,似乎越来越有必要在每个癌症中心都配备皮肤科医生来处理因抗癌药物导致的大量此类副作用。此外,由于药物数量和副作用不合理,因此培训一些皮肤科医生对皮肤癌SE进行抗癌治疗的管理更为重要。
   在开始使用具有重要皮肤病SE的药物之前进行皮肤病咨询可以代表一种合理的解决方案,可以预防这些SE的发生。这些药物的给药过程中也需要密切随访。最后,必须采用多学科方法来管理这些新药的副作用,以确保肿瘤患者的生活质量更好。
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