老挝元素制药
 
图卡替尼
老挝仿制药相关知识
非小细胞肺癌中的EGFR-TKIs
  在流行病学上,非小细胞肺癌代表了大多数肺癌病例。它的特点是预后差,早期的5年生存率不超过45%,IV期的生存率不超过1%。EGFR基因激活突变的鉴定,包括外显子19的框内缺失和错义突变L858R,已被用于选择对EGFR-TKIs有高响应可能性的NSCLC患者。因此晚期NSCLC患者携带的EGFR激活突变成为EGFR-TKI的候选作为一线治疗。在白种人中约14%的肺腺癌和亚洲NSCLC患者中高达50%检测到了这些类型的突变。此外尽管第一代和第二代EGFR-TKI可以在EGFR驱动的恶性肿瘤的NSCLC患者中引起较高的应答率,但由于获得性耐药,这些患者在中位8-13个月后总是进展。从耐药患者的液体活组织检查获得的生物标志物的临床应用开辟了新的药理学时代允许实时监控肿瘤进展和对药物的反应。
   吉非替尼和厄洛替尼是基于4-苯胺基喹唑啉支架的第一代选择性可逆小分子抑制剂,已被证明在体外对携带EGFR野生型或活化突变的NSCLC细胞系有效。这些药物结合竞争性地在细胞内TK域的ATP结合位点引起自磷酸化EGFR和细胞周期进展的阻断抑制在G1期。转移性NSCLC患者可以每天口服一次吉非替尼或厄洛替尼,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。药物剂量的差异与体外一致示出,厄洛替尼证据大约1.5倍吉非替尼多种活性。
   的药物的生物利用度是在口服给药后的人,并且在进食状态。与厄洛替尼相比,吉非替尼具有更长的消除半衰期,这可能是由于血浆蛋白结合率更高。吉非替尼在肝脏中的代谢依赖于CYP3A4,CYP3A5和CYP2D6,O-去甲基代谢产物与其母体药物等价。然而非常低的水平的副产物在人血浆中发现使他们的临床意义不确定。吉非替尼可抑制CYP2C19和CYP2D6,因此可干扰作为其底物的共同给药药物的代谢。厄洛替尼在肝脏中被细胞色素CYP3A4,CYP1A1和CYP1A2代谢。厄洛替尼及其活性去甲基代谢产物OSI-420是等效的。然而,OSI-420清除率比厄洛替尼高五倍以上,血浆曲线下面积是母体药物的30%。厄洛替尼和代谢产物主要通过粪便排泄。厄洛替尼是CYP2C8和UGT1A1活性的抑制剂。厄洛替尼的脑脊液浓度和中枢神经系统的渗透率高于吉非替尼,这很可能是由于分子量,正辛醇/水分配系数以及对血脑屏障水平表达的转运蛋白的敏感性差异。
   AZD3579属于专门设计用于治疗脑转移的新一代口服活性EGFR抑制剂。吉非替尼中从对位到邻位的氟原子置换保持了EGFR激酶的抑制能力,同时掩盖了N-H部分的氢键给体作用,这被认为是导致CNS穿透性低的EGFR-TKIs的原因。哌嗪部分中甲基的存在进一步改善了AZD3579的药代动力学特性,同时保持了良好的体外效能。AZD3579显示出优异的口服生物利用度,中度血液清除率和分布体积,高渗透性被动和P-gp的低亲和力或BCRP在血脑屏障。最后,AZD3579对细胞色素P450亚型没有明显的抑制活性,可能会降低药物与药物相互作用的可能性。
   已合成第二和第三代不可逆EGFR抑制剂以抑制具有EGFR激活突变和继发性T790M的癌细胞的体外生长。与吉非替尼不同的是,第二代喹唑啉类药物是不可逆的EGFR抑制剂,与EGFR以及HER2和HER4共价结合。这种性质似乎与用作迈克尔受体基团的丙烯酰胺部分的存在有关。在药物与反应性半胱氨酸结合的共价模式中。这种作用方式被认为是基于这样的数据,即显示缺乏丙烯酰胺基团的阿法替尼的紧密类似物在由EGFR或EGFRL858R驱动的细胞上具有相似的效力,而对表达EGFRL858R/T790M,HER2或HER4的细胞的活性却微不足道。此外,尽管达科替尼靶向与吉非替尼相同的EGFR半胱氨酸残基,但阿法替尼与C773结合。奈拉替尼是一种具有喹诺酮核心且具有与阿法替尼相同的反应性取代基的化合物,分别与EGFR和HER2中C773和C805处的ATP结合袋结合。奈拉替尼不会显着抑制丝氨酸-苏氨酸激酶,酪氨酸激酶或Src。
   阿法替尼和dacomitinib在具有T790M突变的肿瘤中活跃,其浓度比仅具有EGFR激活突变的肿瘤高20-50倍。不幸的是,已证明这些浓度可抑制野生型EGFR,从而导致剂量限制的毒性,并使这种药理学方法不可行。大量预处理的NSCLC患者中的neratinib的II期研究数据与该概念一致。
   阿法替尼和达comitinib分别通过口服途径每天分别以40和45mg的剂量给药。口服生物利用度高,食物对药物接触的影响适中。阿法替尼的血浆蛋白结合率为95%,达科替尼的血浆蛋白结合率为97–98%。阿法替尼的代谢较差,主要在粪便和尿液中不变地排泄,终末期t1/2范围为22至40h。达可替尼主要通过CYP依赖酶进行广泛的肝代谢,t1/2长。一些证据表明,阿法替尼可以以药理活性浓度进入CNS,但进一步的临床研究必须巩固这一发现。
   已经合成了第三代EGFR-TKI,以解决与特定激酶结构域突变体T790M相关的获得性抗性问题。这些化合物通过共价键形成靶向ATP结合位点中的C797残基,从而与EGFR激酶结合。它们抑制或者EGFR活化或T790M抗性突变,并且在携带野生型细胞无效EGFR基因型。具体而言,苯胺-嘧啶基团结合于ATPT790M突变后结合口袋的亲和力至T790M突变约100-200倍比野生型EGFR。
   奥西替尼已被批准用于治疗在EGFR-TKI治疗中或治疗后进展的转移性EGFRT790M突变阳性NSCLC患者。该药物抑制野生型NSCLC细胞系中的EGFR磷酸化,平均IC50值为480-1865nM,并且在致敏性和T790M中均不可逆地抑制EGFR磷酸化。低纳摩尔浓度的突变型NSCLC细胞系。建议的口服剂量为每天80mg,导致晚期NSCLC患者6小时后Cmax达到线性,与剂量成比例的药代动力学。奥西替尼的绝对生物利用度为70–80%,其药代动力学基本上不受食物,药物配方,吸烟状况,体重或血清白蛋白水平的影响。奥希替尼主要通过氧化和脱烷基在两种主要的活性代谢物AZ7550和AZ5104中代谢。值得注意的是,尽管其曲线下面积约为奥西替尼的十分之一,但在ex19del和T790M突变体以及野生型EGFR上,AZ5104的效力分别比其母体药物高8倍和15倍。由于奥希替尼也是CYP3A4的竞争性抑制剂,因此在奥希替尼治疗期间应避免使用强效CYP3A诱导剂。此外,奥西替尼可诱导CYP3A4和CYP1A2酶,从而改变同时给药的敏感CYP3A4和CYP1A2底物药物的药代动力学。奥西替尼广泛分布于组织中,并与人血清白蛋白高度结合。主要排泄物是粪便和尿液,未改变的药物约占总排泄量的2%。临床前发现表明,与吉非替尼或阿法替尼相比,奥西替尼在脑内的分布更大,因此可能代表患有脑转移的EGFR阳性患者的治疗选择。
   2,4-二取代的嘧啶类似物rociletinib不可逆地靶向具有T790M和激活EGFR突变的肿瘤,同时对野生型EGFR具有明显的选择性。作用的分子机理在于通过间丙烯酰胺部分与C797形成共价键。给药后,罗考替尼迅速吸收,约2小时后达到最大浓度。由于消除半衰期短,因此重复给药的累积量可以忽略不计。Rociletinib主要通过酰胺水解和N-乙酰化作用进行代谢,而CYP450在药物代谢中仅起次要作用。母体药物是唯一负责疗效的药物,而代谢物在某些患者的高血糖症和QT延长的发生中起作用。此外,已经观察到携带多态性酶NAT2的患者对毒性代谢产物的暴露量可变。
   Olmutinib是口服第三代EGFR突变体特异性激酶抑制剂,已于2015年获得美国FDA的突破性治疗称号,并于2016年在韩国首次获批治疗EGFRT790M突变阳性NSCLC患者。Olmutinib通过Michael受体部分与TK结构域中的半胱氨酸残基共价结合,并在携带EGFRL858R/T790M和EGFRex19del的肿瘤中具有活性,而保留野生型EGFR。口服olmutinib被吸收良好,中位时间达到Cmax持续2.5–5.9小时。血浆浓度-时间曲线下的面积随剂量增加而在24小时内消失。在EGFRT790M阳性患者中,以800mg/天的剂量服用olmutinib的中位无进展生存期为6.9个月,并且还观察到了对抗CNS转移的活性。
   有趣地注意到,在第一线EGFR-TKI中和标准化疗之间总生存率中没有观察到差异,阿法和吉非替尼之间。然而,阿法替尼可改善带有ex19delEGFR突变的患者的OS,而对L858REGFR的患者则无影响。一项正在进行的随机II/III期研究旨在比较rociletinib和erlotinib作为晚期EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗药物。达可替尼和奥希替尼数据尚不成熟。32。
   一些临床试验已经集中在EGFR-TKI的基于证据的抗血管生成药物显示该组合的潜在益处评价EGFR突变导致VEGF表达和增加的EGFR和Akt。在未经治疗的,EGFR突变的日本NSCLC患者中进行的II期随机研究旨在评估贝伐单抗加厄洛替尼与单独使用厄洛替尼的疗效和安全性相比,疾病进展风险和中位PFS延长了约50%在两个月内,两个治疗组的严重不良事件发生频率相似。
   TKI的与化疗的组合也显示出在非小细胞肺癌患者的有趣的优点EGFR激活突变,而在非突变的患者。具体而言,与单独使用吉非替尼相比,吉非替尼联合培美曲塞联合多叶酸盐抑制剂时,EGFR突变患者的PFS更长。与这些发现相吻合的是,与顺铂加多西他赛组相比,吉非替尼组的PFS更长。此外,NSCLC患者施用并发吉非替尼联合卡铂/培美曲塞具有优越的PFS,并与连续交替方案68,71。
   一些临床试验研究了TKI联合免疫疗法作为NSCLC一线治疗的潜力,初步结果显示了持久的反应。但是,相对较高比例的患者发生与治疗有关的毒性可能会限制这种药理学方法的进一步发展。最后,已建议将突变型选择性药物和基于喹唑啉的EGFR抑制剂组合作为EGFRTKI初始EGFR突变NSCLC患者的可能治疗选择,因为这两类药物报道了在非交叉抗性突变的存在下防止抗性克隆的出现。
   在第一代EGFRTKI治疗期间,甚至在颅外T790M突变出现之前,患者就可以发生CNS转移。这可能是由于这些药物无法在CNS中达到有效浓度这一事实。据报道,AZD3579在大脑中的分布比吉非替尼高约十倍。根据这一概念,在吉非替尼治疗期间发生了软脑膜转移的患者中,每天两次给予200mgAZD3759可使CSF浓度达到25.2nM,从而抑制了CSF肿瘤细胞中EGFR磷酸化的71%。尽管一天两次以50-500mgAZD3579治疗的NSCLC患有脑转移的患者的抗肿瘤活性已在I期临床试验中得到了广泛证明,但仍需要进一步研究以确立药物疗效。
   由于获得性耐药,大多数以EGFR-TKI为基础的一线治疗9-13个月后,具有EGFR激活突变和转移性疾病的患者进展。造成这种情况的最常见原因是,在对第一代或第二代药物产生最初反应后,疾病进展的患者中,约有50-60%的患者报告了EGFR基因第20外显子存在继发性T790M点突变。77–79。潜在的分子机制包括增加的对ATP的受体亲和力,从而增强EGFR磷酸化或者,可替代地,苏氨酸残基中的790位上的取代与笨重甲硫氨酸,这会导致与TKI的结合空间干扰。有趣的是,在原发性EGFR突变的顺式中具有继发性突变T790M的NSCLC细胞所占的比例具有很强的致癌潜力和对第一代药物的敏感性降低。最近有人提出,与delS752_I759或L858R的患者相比,delE746_A750的患者更有可能获得T790M突变,因为与delS752_I759和L858R相比,这种突变在T790残基周围具有较低的稳定性。
   奥希替尼的临床效力已被证明在治疗EGFR上先前的EGFR-TKI突变NSCLC以下进展由于EGFRT790M突变。特别是,在T790M阳性与T790M阴性的肿瘤患者中,奥西替尼显示出更好的总体缓解率和中位PFS。这些发现在一项III期随机试验中得到了证实,其中在存在中枢神经系统转移的情况下,用奥西替尼治疗的患者经历了更长的PFS和比化疗更好的耐受性。由于这些原因,奥希替尼现在代表照顾的T790M阳性患者的标准一线EGFRTKI和NCCN指南推荐在T790M阳性患者向奥希替尼的转变,不管他们是否是无症状或有症状的。有趣的是,临床前模型中显示的血脑屏障的良好渗透可能解释了奥美替尼在T790M阳性中枢神经转移患者中的疗效。
   临床前使用西妥昔单抗和第二代EGFRTKI进行双重靶向已被认为是克服T790M介导的耐药性的替代有效策略。将阿法替尼和cetuximab联合用于晚期EGFR突变型肺癌且获得了对厄洛替尼/吉非替尼的耐药性的患者,证实了临床前概念验证,即相当一部分对第一代药物耐药的肿瘤可以继续依赖于EGFR信号来生存。因此,在患有EGFR-TKI治疗的疾病进展的患者中应考虑该治疗选择。
   体内实验表明,阿法替尼与Src家族激酶抑制剂dasatinib的组合也可以克服T790M介导的抗药性,因此,提出了一种新的潜在药理方法,值得在临床中进行检验。这种组合的基本原理依赖于证据,该证据表明不依赖EGFR的Src家族激酶网络的激活可以保护NSCLC细胞免受阿法替尼的不可逆EGFR阻断。
   一项研究表明,贝伐单抗与厄洛替尼的组合与没有T790M的患者相比,具有继发性T790M突变的患者增加了PFS,这提示了EGFRT790M阳性癌症患者的另一种潜在的联合策略。
   相当多的T790M阴性患者发展成对EGFR-TKI抑制剂的耐药性,在T790M阴性患者进展后,应考虑使用不同的EGFR-TKI系对EGFR进行持续的抑制。事实上,与吉非替尼初始治疗后进展的EGFRT790M阴性肿瘤患者相比,吉非替尼加化学疗法的持续性已显示与单独化疗相比可显着改善PFS。此外,厄洛替尼已被提议作为谁开发,以吉非替尼最有可能是因为两种药物之间的交叉抗性不完全。另一方面,L858R和E884K-EGFR突变的顺式构型的存在已证明可使突变受体对厄洛替尼不敏感,而对吉非替尼敏感。
   最后,几条证据表明,在每日标准剂量失败后,每周一次脉冲性高剂量厄洛替尼给药可能有效控制EGFR突变型肺癌的CNS转移。这是最可能是由于脑脊液浓度超过所述集成电路的高剂量方案后50为EGFR-mutant肺癌细胞。
   总体而言,来自当前文献的数据为在具有T790M以外的其他耐药机制的肿瘤进展期间保持EGFR阻断提供了合理的基础。
   多项临床试验表明,用奥西替尼治疗的许多T790M阳性患者可产生耐药性,其中最常见的机制是T790M丢失。可以想象,这些肿瘤可以保留部分EGFR依赖性,但由于共存的EGFR依赖性或非依赖性机制,例如基因突变,扩增,信号激活或表型转化。考虑到这些考虑因素,在添加与共存的耐药机制相互作用的一流药物时,维持EGFR阻断可能是合理的。例如,用曲妥珠单抗Emtansine靶向HER-2可能是过度表达HER-2的肿瘤以克服奥西替尼耐药性的合理治疗方法。尽管尚无临床研究对此假说进行研究,但该策略的基本原理来自于体外研究,结果表明T-DM1在缺乏第二位EGFRT790M突变的吉非替尼耐药HER-2过表达细胞中有效。
   EGFRC797S是另一重要的耐药机制,在接受第三代EGFR-TKI治疗的T790M阳性患者中约有30%发现。如先前报道的,可以在有或没有T790M突变的情况下获得C797S,亲核性较低的丝氨酸侧链的存在会阻止与药物形成共价键。此外,等位基因可能会预测对其他药理策略的反应性。例如,具有EGFRC797S突变且T790M为野生型的肿瘤患者对第三代和第二代药物具有耐药性,而他们仍对第一代药物保持敏感性。虽然尚不清楚这种药物反应多样的确切原因,但耐药机制可能至少部分是由于以下事实:第三代EGFR-TKI通过靶向ATP结合位点中相同的半胱氨酸残基而与EGFR激酶共价结合通过突变。
   当T790M和C797S突变发生在相同或不同等位基因上时,已观察到药物反应的差异。具体而言,反式等位基因构型赋予了对第三代EGFRTKI的抗性,但对第一代和第三代药物的组合具有敏感性。否则,当突变处于顺式时,就不能预期对EGFRTKIs单独或联合反应。值得一提的是EGFRC797S似乎并不强烈地参与rociletinib电阻,因为它仅在<3%的用此药。第四代抑制剂的发现可能为因C797S在第三代EGFR-TKI治疗期间进展的患者提供另一种重要的药理武器。例如,化合物EAI045以激酶的无活性构象结合变构位点,同时在低纳摩尔浓度下保持抑制L858R/T790M突变EGFR的能力。临床前证据表明,针对由EGFR-L858R/T790M/C797S驱动的肺癌模型具有活性,并且与西妥昔单抗具有积极的协同作用,使得EAI045成为值得推广的分子在临床试验中进行测试。
   约有4–35%的奥美替尼耐药的突变型T790M患者检测到EGFR扩增;EGFR野生型等位基因的扩增最近已被证明是对第三代EGFR-TKIs的一种新型获得性耐药机制。考虑到第三代药物是对野生型EGFR影响最小的突变选择性抑制剂,这似乎是可以想象的。考虑到这一点,将第二代EGFR-TKI和抗EGFR单克隆抗体组合进行双重垂直靶向可能代表了一种阻断野生型生物效应的药理学策略。表皮生长因子放大。在这种情况下使用第二代EGFR-TKI的基本原理是基于这样的事实,即这些化合物与第三代药物不同,对野生型EGFR有效。此假设应在临床概念验证研究中进行检验。
   在过去的十年中,EGFRTKI的引入极大地改变了EGFR阳性NSCLC的治疗。如今,具有EGFR敏感突变并接受EGFRTKIs治疗的患者的中位OS约为26-30个月,包括一种或多种治疗。
   直到2017年,在FLAURA试验结果之前,EGFR阳性NSCLC患者接受第一代或第二代EGFRTKI作为一线治疗,随后接受奥西替尼第二线治疗,约50-60%的患者EGFRT790M突变阳性的液体或组织活检。在其他40-50%EGFRT790M耐药性突变阴性的患者中,化学治疗仍是标准治疗方法。
   最近FLAURA试验的结果比较了奥西替尼与厄洛替尼或吉非替尼作为EGFR阳性NSCLC的一线治疗方案,结果表明,奥西替尼的中位PFS明显长于护理标准。尽管这些结果比预期的要略有减少,但它们提高了携带EGFR敏感突变的患者总数的PFS门槛。在T790M突变的患者中,其他所有先治疗第一代或第二代EGFR-TKI,然后在进展中给予奥西替尼的序列,在PFS1+PFS2方面表现更好,但只有T790M阳性患者会受益,并且它们代表了所有接受EGFRTKI治疗的患者的50%。
   因此,尽管对奥西替尼的耐药性将是一个至关重要的问题,并且可能排除使用第一代和第二代EGFRTKI,但使用奥西替尼的一线治疗方案有望在EGFR阳性晚期o转移性NSCLC中提供更安全有效的治疗方法。
相关文献
»优化治疗顺序以防止EGFR突变 »针对非小细胞肺癌的EGFR突变
»非小细胞肺癌中的EGFR-TKIs »EGFR突变晚期非小细胞肺癌
»阿法替尼一线治疗EGFRm+NSCLC »靶向疗法中的皮肤不良事件
»酪氨酸激酶抑制剂 »晚期非小细胞肺癌的免疫治疗
»致癌基因上瘾的非小细胞肺癌 »阿法替尼的联合疗法治疗EGFR突变
 
元素制药
  本网站隶属老挝元素制药,老挝元素制药是老挝合法合规的制药企业,主要针对欧美最新的靶向药进行仿制,相对原研药的相对低廉效果与同样的药品功效,为国内患者提供另外一种自救之路,原研药如卡马替尼由于高昂的研发成本与药价天价,普通家庭的患者无法承受。在世界范围之内老挝是获得联合国授权的仿制药合法化国家之一,能够生产高质量的仿制药,相比印度仿制药、孟加拉仿制药,老挝仿制药的物流方便,位于磨丁特区的老挝元素制药为中国普通家庭患者带来福音。
靶向药物(HOT)
卡马替尼 索托拉西布
卡博替尼 奥拉帕尼
尼拉帕尼 布吉替尼
尼达尼布 艾曲波帕
奥希替尼 乐伐替尼
克唑替尼 吉三代
帕博西尼 索拉菲尼
相关信息
乳腺癌
孟加拉仿制药
卡马替尼资讯
联系方式(大中国区
手机:13263277712
微信:kamatini
版权所有 2012-2022 药神网隶属于老挝元素制药有限公司 内容参考网络,用于科普,如有侵权请联络!
关键词:印度仿制药,孟加拉仿制药,老挝仿制药,东盟仿制药,图卡替尼索托拉西布