晚期非小细胞肺癌的免疫治疗 |
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，占癌症死亡人数的近1-5。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80-85％，大多数患者患有晚期或转移性疾病。IV期疾病患者的5年生存率为4％。目前，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已极大地改变了NSCLC的治疗前景。晚期或转移性肺癌患者的生存时间已大大提高。值得注意的是，KEYNOTE-001试验报告说，接受一线治疗的派姆单抗治疗的晚期NSCLC患者的5年总生存率为23.2％，先前治疗为15.5％。此外，抗PD-1抑制剂尼古鲁单抗在5年OS率为15.6％的经预处理的晚期NSCLC患者中导致长期OS和持久应答。但是，只有PD-L1阳性表达和高肿瘤突变负担的部分患者亚组可以受益于免疫治疗。
在亚洲裔，女性，从不吸烟者和腺癌患者中，NSCLC患者的EGFR突变更为频繁。白人人群中约有20％的患者和亚洲人群中约有50％的患者具有EGFR突变，不同亚洲种族的患者中EGFR突变的频率也各不相同。此外，EGFR突变的患者中有90％是致敏突变。根据NCCN临床实践指南，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂被视为晚期和转移性NSCLCEGFR患者的标准一线治疗药物致敏突变。第一代EGFR-TKIs和第二代EGFR-TKIs的中位无进展生存期更长，为9-14个月，反应率更高，副作用更轻与标准化疗相比，它没有显示OS获益。不可避免的是，在EGFR-TKIs治疗期间，获得性耐药将通过复杂的分子机制发生。AURA3研究显示，与第一代和第二代EGFR-TKI失败后的T790M阳性晚期NSCLC患者相比，第三代EGFR-TKI是基于铂类化学疗法的理想替代治疗。与标准的EGFR-TKIs相比，尽管具有T790M的状态，晚期EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗与传统的EGFR-TKIs相比，它显示出更高的疗效和更低的严重不良事件发生率。最近的一项网络荟萃分析表明，在具有EGFR19del和21L858R突变的晚期NSCLC患者中，奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗是所有一线治疗策略中有希望的治疗选择。但是，EGFR-TKIs治疗期间不可避免地会复发。
尽管ICI单药治疗或联合化疗已显示出对一线和后线治疗的EGFR野生型肿瘤晚期NSCLC患者有希望的抗肿瘤活性。对于携带EGFR突变的患者，观察到的益处较少，甚至在用ICI治疗时有恶化OS的趋势。可以从EGFR-TKIs治疗中受益的患者亚组与对ICIs治疗有良好反应的患者相矛盾，因此关注印度仿制药的药神网推测EGFR突变状态与免疫治疗之间是否存在潜在的联系，以及肿瘤免疫微环境与EGFR疗效之间是否可能存在关联。-TKI。
在这篇综述中，关注印度仿制药的药神网进行了一项荟萃分析，以研究PD-L1表达与晚期NSCLC患者中EGFR-TKIs疗效之间的关系，并为晚期EGFR突变NSCLC患者提供免疫治疗概述。这项审查的目的是更好地管理EGFR突变的晚期NSCLC患者，并提高生存率。
外显子19缺失改变的EGFR敏感突变和外显子21L858R点突变是EGFR-TKIs的阳性独立预测因素。非同义突变的负担，对肿瘤细胞的PD-L1表达均关于作为在NSCLC患者。但是，EGFR突变与免疫疗法的生物标志物之间的相关性尚不明确。临床前研究表明，激活EGFR途径可上调PD-1，PD-L1，CTLA-4和促炎性细胞因子的表达水平，从而导致免疫抑制，这表明致癌性EGFR信号通过重塑肿瘤微环境触发了免疫逃逸。此外，先前的临床研究报道，EGFR突变，尤其是敏感亚型的患者，其肿瘤突变负担明显降低，PD-L1表达水平降低，并且在TME中缺乏T细胞浸润，继而削弱了免疫原性并引起了免疫学上的无知。即使偶尔在EGFR突变的TME中观察到肿瘤浸润淋巴细胞，它们也几乎是无活性的TIL，缺乏有效杀死肿瘤细胞的功能。此外，EGFRT790M突变阳性与低PD-L1表达水平相关。对于T790M突变的患者，四种TME亚型的百分比分别为0.0、7.1、14.3和然而，在野生型肿瘤中，分别为5.7％，12.5％，20.7和61.1％的野生型肿瘤，这表明具有T790M突变的肿瘤的PD-L1和CD8阳性频率较低。然而，在EGFR-TKIs治疗后疾病进展为T790M突变阴性的患者中，与T790M突变阳性的患者相比，PD-L1表达水平显着较高，FOXP3+TILs计数较低，而CD8+TILs计数较高。
具有EGFR突变的患者中TMB显着低于未发生EGFR改变的患者。此外，TMB在EGFR等位基因上也不同。EGFR外显子19缺失的肿瘤的TMB明显低于EGFRL858R或G719突变的肿瘤。然而，随着肿瘤EGFR外显子相比，那些与缺失19也有类似的TMBEGFR20ins或L861Q突变。然而，TMB不与PD-L1表达水平相关。
总之，具有EGFR突变的肿瘤趋向于具有比野生型肿瘤更低的TMB，并显示出免疫抑制TME。但是，PD-L1表达水平与EGFR突变之间的关联尚不明确。一些研究表明，具有EGFR突变的肿瘤具有比野生型肿瘤更高的PD-L1表达，而其他研究则相反。此外，PD-L1表达水平与TMB不相关。
据关注印度仿制药的药神网所知，与PD-L1肿瘤比例评分≥1％，尤其是PD-L1TPS≥50％的晚期NSCLC患者相比，ICIs与铂双药化疗相比，可显着延长OS并改善安全性。实际上，对于伴有EGFR敏感突变和高PD-L1表达水平的NSCLC患者，最佳治疗选择仍存在争议。其他专家的研究。证明PD-L1的较高表达与EGFR突变的NSCLC细胞系中对EGFR-TKI的敏感性降低相关，这通过上调Smad3磷酸化诱导上皮-间质转化而导致原发性耐药。此外，一项回顾性研究显示，PD-L1表达水平与EGFR-TKIs的临床疗效呈负相关，PD-L1阳性表达预示了对EGFR-TKIs的新生耐药性。此外，高PD-L1表达和CD8+TILs的肿瘤不太可能受益于EGFR-TKIs治疗。然而其他专家的研究证实PD-L1阳性患者比PD-L1阴性患者有更高的反应率，更长的进展时间和更长的OS。因此，晚期NSCLC患者的PD-L1表达与EGFR-TKIs疗效之间的相关性EGFR突变目前正在辩论中。在这里，关注印度仿制药的药神网进行了荟萃分析，以研究PD-L1表达与EGFR突变的晚期NSCLC患者中EGFR-TKIs疗效之间的潜在关系。
关注印度仿制药的药神网使用搜索词'肺癌'和'肿瘤免疫微环境'和'PD-L1'和'TMB'和'EGFR-TKIs'到2019年10月12日对PubMed，EMBASE，Cochrane图书馆的网络数据库进行了搜索。他们的相关词。关注印度仿制药的药神网还从世界肺癌大会，欧洲肿瘤医学会会议和美国临床肿瘤学会议的会议录中检索摘要，以发现其他相关出版物。符合以下标准的文献包括：募集的患者经病理诊断为NSCLC，并用EGFR-TKIs治疗；免疫组织化学检测到PD-L1在肿瘤组织中的表达。报告了危险比和相应的95％CI，或者可以从文章中进行统计学提取。案例报告，评论，评论，
对于每篇收录的文章，两位作者独立提取了患者特征，即使用EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者的生存结果的HR和95％CI。对于没有HR的文章，关注印度仿制药的药神网使用专家描述的方法提取了生存曲线以计算HR。采用随机效应模型，并通过Begg检验和Egger检验评估出版偏倚。所有统计检验均使用STATA软件进行。
结果表明，PD-L1阳性表达与EGFR-TKIsOS之间无显着相关性，PD-L1阳性表达与EGFR-TKIs治疗的PFS无关。
近年来，免疫疗法彻底改变了晚期NSCLC患者的治疗方式，但似乎只有少数选定的亚组患者可以受益于免疫检查点阻滞治疗。对涉及3025例晚期NSCLC患者的五项随机临床试验进行的荟萃分析显示，与先前接受过多西他赛治疗的患者相比，ICI显着改善了OS。尽管它在EGFR野生型亚组中显示OS延长，但EGFR突变患者没有OS优势。另一项包括7个试验的荟萃分析证实，与PD-L1表达阳性和阴性的患者相比，ICI与化疗相比具有PFS和OS获益。此外，PD-L1强阳性患者倾向于比PD-L1周阳性或PD-L1阴性患者具有更好的临床获益，并且EGFR野生型肿瘤患者的生存时间比EGFR突变的NSCLC患者更好。总之，与标准化学疗法相比，在ICIs治疗中对先前治疗的EGFR突变患者没有显示出有利的生存获益的趋势。
一项II期试验，由于缺乏疗效，pembrolizumab单药治疗作为一线治疗因缺乏疗效而早日入组，该研究报道，EGFR突变和PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者的客观缓解率为0％。这表明，ICIs作为单一疗法不是TKI初发EGFR突变肿瘤患者的适当治疗选择。为了提高ICI的抗肿瘤活性，已广泛研究了许多临床试验，以研究ICI加EGFR-TKI或ICI加标准化疗的安全性和效率。并且在大多数临床试验中，观察到在使用EGFR-TKI失败后给予ICI。
一些临床试验探索了ICI与EGFR-TKI联合使用的安全性和效率。在I期研究中，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，nivolumab+厄洛替尼显示，TKI-手术的总缓解率为15％，24周时的PFS为48％，中位PFS和OS为5.1和18.7个月。治疗人群。就安全性而言，19％的患者发生了3级毒性反应，没有4级毒性反应的报道。此外，另一项I期多中心研究显示，通常对durvalumab与吉非替尼联合使用具有耐受性，并且该研究显示，在TKI初发EGFR突变的NSCLC患者中，有希望的客观缓解率。此外，I/II期试验KEYNOTE021队列E和队列F表明，将派姆单抗联合厄洛替尼用于耐受性AEs是可行的，但不能改善ORR。然而，由于7例患者中有5例具有3/4级肝毒性，所以不能耐受pembrolizumab加吉非替尼。出乎意料的是，Ib期TATTON试验报告说，接受durvalumab联合奥希替尼治疗的患者中有38％患有间质性肺疾病。TATTON中高频率的间质性肺病导致III期临床试验CAURAL提前终止招募，该方案将T790M阳性的晚期NSCLC患者随机分组，以在EGFR-TKIs治疗期间疾病进展后接受含或不含durvalumab的奥西替尼。但CAURAL的研究报告，在接受奥希替尼加durvalumab治疗的12例患者中，只有1例患有2级间质性肺疾病。联合治疗和奥西替尼单药治疗的ORR分别为64％和80％。在TATTON研究和CAURAL研究中，间质性肺疾病的发生频率不同，需要进一步研究以进一步研究PD-L1轴抑制剂与奥西替尼联合使用是否比PD-L1轴抑制剂与奥美替尼联合使用时间质性肺疾病的发生率更高第一代或第二代EGFR-TKI。并进一步探讨间质性肺疾病的潜在机制。最近，一项回顾性研究报告说，在尼古拉单抗后立即给予EGFR突变的晚期NSCLC患者，获得性T790M耐药的奥西替尼，立即增加3或4级肝毒性的发生率。由于与治疗相关的AEs风险相对增加以及缺乏效率，ICIs和EGFR-TKIs联合治疗的策略可能无法接受。
回顾ICIs在EGFR突变的晚期NSCLC患者中进行的众多临床试验结果，关注印度仿制药的药神网认为免疫治疗在TKI初治患者中未获得良好的临床获益，原因是单药治疗效率低，联合治疗AEs风险增加。例外地，在IMpower150研究中，包括具有EGFR突变或ALK易位的患者。Atezolizumab，贝伐单抗和化学疗法的结合可显着改善晚期非鳞状NSCLC患者的EGFR突变肿瘤和野生型肿瘤的PFS和OS。EGFR突变或ALK患者的PFS中位数ABCP组的易位为9.7个月，BCP组的易位为6.1个月，HR：0.59。IMpower150研究表明，免疫疗法，化学疗法和抗血管生成的结合可能是一种有前途的治疗策略。抗血管生成治疗可以将肿瘤的免疫微环境从免疫抑制状态重塑为免疫支持状态。一系列的临床前研究和临床试验得出的结论是，免疫检查点阻滞加抗血管生成的管理具有很强的协同作用。因此，推测ICI加抗血管生成疗法将是改善预后的有前途的治疗策略。最近，正在招募一项前瞻性临床试验，以探讨铂类双线化疗加抗血管生成和ICI在具有野生型基因型的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。随后，抗血管生成治疗加免疫疗法对EGFR突变的晚期NSCLC患者的作用需要进一步的临床试验来证实。此外，III期临床试验CheckMate722评估了具有检查点抑制剂和抗PD-1轴抑制剂与抗CTLA-4抑制剂联合使用的化疗。KEYNOTE789研究调查了培美曲塞-铂联合派姆单抗。这两项试验是在TKI预处理的晚期EGFR突变NSCLC患者中招募的。晚期EGFR突变的NSCLC患者ICI的治疗方式仍然不确定，关注印度仿制药的药神网强烈期望临床试验和现实数据中的有希望的结果能够以更高的疗效和更少的不良事件做出治疗决定。
现有数据表明，ICIs对于EGFR突变的晚期NSCLC患者没有明显的益处，但是一些EGFR突变的肿瘤确实对ICI有反应，并且一些研究正在进行中，以探索对HCV有反应的患者的特定预测性生物标志物和临床特征ICI。以前的研究揭示了与ICI不变。TMB和PD-L1的表达具有相似的预测能力，并且将两者整合到多变量预测模型中可以提高预测能力。尽管在所有PD-L1表达水平上都观察到了免疫检查点阻滞的生存优势，但PD-L1TPS≥50％的患者比PD-L1TPS为1–49％的患者具有更长的生存时间。KEYNOTE-001研究报告称，未经治疗的5年OS率为29.6％，PD-L1TPS≥50％的先前接受过治疗的患者为25％。此外，多中心回顾性分析显示，与PD-L1TPS≥50-89％的一线派姆单抗治疗的患者相比，PD-L1TPS≥90％的患者具有显着更高的总体缓解率，更长的PFS和更长的OS。PD-L1表达较高的患者似乎有较好的临床结局。实际上，目前使用免疫组织化学表达PD-L1是评估临床实践中患者是PD-1还是PD-L1抑制剂候选药物的最佳可用生物标记。值得注意的是，PD-L1IHC伴随诊断已被美国FDA批准用于接受pembrolizumab，atezolizumab或nivolumab治疗的NSCLC患者。但是PD-L1表达阳性仅根据NCCN指南对派姆单抗需要。处方atezolizumab或nivolumab不需要测试PD-L1表达水平，但可能会提供有用的信息。但是，似乎可以在少数PD-L1表达阴性的患者中观察到ICI的生存益处，仅PD-L1表达水平在临床使用中不足以预测生物标志物。而且，IHC的PD-L1表达不是最佳的，因为它不稳定且不均一。先前的研究表明，通过荧光原位杂交分析得出的PD-L1拷贝数比通过IHC分析得出的PD-L1蛋白质表达异质性更低。和PD-L1的扩增是用于预测在两个血液瘤和实体瘤。但是，PD-L1拷贝数改变作为对NSCLC中ICIs的反应生物标志物的证据不足，它需要进一步的前瞻性临床试验来验证。
另外，对于大多数癌症组织学类型，较高的体细胞TMB与较好的OS相关，但是在不同类型的癌症之间，与改善的生存率相关的TMB临界值存在明显差异。对于如何测量TMB尚未达成共识。因此，在晚期或转移性NSCLC中定义高TMB的概念具有潜在的临床意义。此外，较高的非同义突变负担与分子吸烟签名，DNA修复途径突变和较高的新抗原负担相关。这些因素也与ICI的效率有关。
CD73是一种淋巴细胞分化抗原，在肿瘤细胞上广泛表达，并在癌组织中明显上调，对抗肿瘤T细胞反应产生负调控。另外，在NSCLC和其他类型的癌症中已证明EGFR突变和CD73共存，但CD73和PD-L1互斥表达。发现CD73通过诱导EGFR信号表达促进肿瘤生长，并损害NSCLC细胞中EGFR靶向疗法的疗效。临床前研究表明，肿瘤浸润调节性T细胞通过CD39和CD73将大量ATP转化为腺苷来介导免疫抑制。同时，高CD73表达与低上皮内CD8+TILs计数相关。这表明具有高CD73表达的患者由于抑制了肿瘤免疫微环境而使ICI的整体疗效受损。相反，最近的一项回顾性研究显示，CD73的高表达预示了NSCLC患者，尤其是EGFR突变阳性的患者对ICI的有利生存获益。实际上，该结果与先前的研究不一致，并且需要更多的前瞻性证据进行验证。据关注印度仿制药的药神网所知，将CD73的阻断与ICI结合起来似乎是一种新的有前途的治疗策略。免疫检查点封锁CD73抑制组合报道在肿瘤的许多小鼠模型改进的抗肿瘤活性，而且新的证据表明，组合CD73封锁和ICI不变也鼓励临床获益治疗晚期实体瘤。但是，尚未证实将CD73抑制与免疫检查点阻滞相结合在肺癌患者中的作用，因此，需要进一步探索以评估CD73和免疫检查点阻滞对NSCLC早期患者的临床疗效。
先前的回顾性研究报告说，ICIs的临床效率在EGFR等位基因中有所不同。与EGFR野生型肿瘤患者相比，外显子19缺失患者的应答率，PFS和OS缩短显着降低。外显子21L858R突变的患者与EGFR野生型肿瘤相比，反应率和OS相似，但PFS降低。与具有EGFRL858R突变的肿瘤相比，具有EGFR外显子19缺失改变的肺部肿瘤具有较低的TMB，这可能解释了EGFR外显子19缺失和21外显子L858R突变对ICI的反应不同。此外，EGFR少见的患者当用EGFR-TKIs治疗时，G719X和外显子20插入突变等替代品比EGFR敏感突变肿瘤具有更短的生存时间和更低的响应率。相反，这些患者比普通EGFR突变的NSCLC患者更可能受益于免疫治疗。最近，一项研究表明，具有罕见EGFR突变的肿瘤比具有敏感突变的肿瘤具有更高的伴随PD-L1表达和CD8TILs浸润率。这表明在ICIs治疗中EGFR等位基因的潜在差异，还需要进一步的前瞻性临床研究进行验证。
值得注意的是，在EGFR-TKIs治疗期间疾病进展后给予nivolumab的T790M阴性NSCLC患者比T790M阳性患者具有更高的疾病控制率，更高的应答率和更长的PFS。可能因为T790M阴性的肿瘤比T790M肿瘤具有更高的PD-L1表达水平，更高的CD8+TILs计数和更低的FOXP3+TILs计数。此外，一项回顾性研究表明，T790M阴性是携带EGFR突变的NSCLC患者ICI有效性的积极预后因素。没有T790M的晚期NSCLC患者可能是一个亚组，可以通过标准EGFR-TKI治疗失败后从ICI中受益。目前，临床试验WJOG8515L，PD-1抑制剂与铂类化学疗法的组合，正在招募对TKIs产生耐药性后T790M阴性或如果T790M阳性则随后进行第三代EGFR-TKI的患者。
EGFR-TKIs是指南推荐的具有EGFR致敏突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的标准一线治疗方法。尽管与第一代或第二代EGFR-TKIs相比，第三代EGFR-TKIs或联合化疗的EGFR-TKIs改善了PFS和OS，但对TKIs的耐药性却不可避免地具有复杂的分子机制。这暗示着在靶向EGFR突变的晚期NSCLC患者的治疗中，开发新的小分子靶向药物和探索联合疗法策略仍然是主要挑战。
在关注印度仿制药的药神网的研究中，关注印度仿制药的药神网进行了荟萃分析，以评估在用EGFR-TKIs治疗的晚期NSCLC中PD-L1阳性表达的潜在预后价值。汇总结果表明，PD-L1阳性表达与EGFR-TKIs的PFS或OS无关，PFS和OS结果均显示高度异质性。可能的原因如下，首先，荟萃分析中所有符合条件的文章均为回顾性研究。其次，由于许多混杂因素，例如实验室条件，PD-L1抗体，PD-L1表达的临界值等，IHC在PD-L1表达分析中存在异质性。最后，Begg检验显示关注印度仿制药的药神网的发表偏见研究。关注印度仿制药的药神网会尽可能地搜索合格的文献，并严格按照纳入和排除标准选择文献，以减少偏见，但是在荟萃分析中不可避免地会产生偏见。PD-L1阳性表达与EGFR-TKIs效率之间的关联需要前瞻性研究进行验证。
ICIs在具有EGFR野生型肿瘤的局部晚期或转移性NSCLC患者中显示出生存获益，但是，ICIs在EGFR突变肿瘤中的应答率和生存时间始终低于EGFR野生型肿瘤。由于应答率低，在TKI初次接受EGFR突变的NSCLC患者中，ICIs单药治疗失败。此外，由于AEs风险增加且没有明显的生存获益，ICIs与EGFR-TKIs联合用于晚期EGFR突变的NSCLC患者的临床试验已提前结束。它建议仅在用尽有效的分子靶向治疗后才应考虑ICI。有一系列临床试验探讨EGFR-TKIs治疗期间疾病进展后晚期NSCLC患者ICI的安全性和有效性。这些临床试验的结果可能突出了ICI在EGFR突变亚组中的重要性。
根据以前的回顾性研究。关注印度仿制药的药神网得出的结论是，与其他具有EGFR突变患者亚组相比，具有这些因素的患者对ICI的反应更佳。然而，这些结果需要进一步的前瞻性研究予以证实。
ICI的存在已大大改变了许多类型实体瘤的治疗范围，ICI的使用主要改善了晚期NSCLC患者的预后。根据以前的回顾性研究和大量临床试验，ICIs显示出在无EGFR突变或ALK易位的晚期NSCLC患者中，令人鼓舞的长期生存优势。但是，患有EGFR突变的肿瘤患者不太可能受益于ICIs治疗，特别是患有EGFR致敏突变的患者。ICI在未接受TKI的EGFR患者中没有获得生存优势突变的NSCLC是由于单药治疗效率低下和联合治疗导致AE风险增加，但IMpower150研究除外。先前的研究已经证明，ICIs与抗血管生成治疗的协同作用是否有效，抗血管生成治疗加免疫检查点阻滞能否改善EGFR突变的晚期NSCLC患者的OS，还需要更多的前瞻性临床试验来证实。此外，仅在用尽有效的分子靶向治疗后才应考虑ICI。最近，已经探索了EGFR突变患者ICIs的潜在预测生物标志物，例如高TMB，PD-LI表达阳性，CD73表达较低，T790M阴性或罕见的EGFR突变。但是这些生物标志物还不够完善。因此，应进行进一步的研究以探索新的有希望的预测生物标记或建立多变量预测模型。 |
|
|
|
| 本网站隶属老挝药房，老挝药房是老挝合法合规的药瓶流通企业，主要针对欧美最新的靶向药进行销售，相对原研药的相对低廉效果与同样的药品功效，为国内患者提供另外一种自救之路，原研药如卡马替尼由于高昂的研发成本与药价天价，普通家庭的患者无法承受。在世界范围之内老挝是获得联合国授权的仿制药合法化国家之一，能够生产高质量的仿制药，相比印度仿制药、孟加拉仿制药，老挝仿制药的物流方便，位于磨丁特区的老挝药房为中国普通家庭患者带来福音。 |
|
|
|
| 手机：13263277712 |
| 微信：kamatini |
| 邮箱：690922@qq.com |
|
|
