酪氨酸激酶抑制剂 |
转移性非小细胞肺癌和具有EGFR基因突变的患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗，因为与标准化疗相比，它具有更高的应答率和更长的无进展生存时间线治疗。尽管有最初的益处，但由于对TKI的获得性耐药，患者最终将最终失败。在大约50％的患者中，对第一代和第二代TKI的耐药性是由EGFR酪氨酸激酶域的继发突变介导的，该突变涉及外显子20790位的甲硫氨酸代替苏氨酸。迄今为止，这些患者已接受二线奥西替尼治疗。在T790M阴性的病例中，通常采用一线TKI化疗加铂类双联药物或单药化疗失去临床获益的情况。
尽管在前瞻性临床试验中，按照RECIST标准，TKI停用几乎完全基于放射学进展，但在临床实践中，通常还考虑对患者症状和生活质量的临床益处，以决定是否停用一线TKI。几项研究试图证明，在进展不良的患者亚群中使用超过进展的EGFR-TKIs可能有效，但将EGFRTKI持续治疗与局部消融治疗相结合会直接影响生存尚不清楚。
关注印度仿制药的药神网的研究目的是评估在首次放射学评估的疾病进展后，EGFR突变的mNSCLC患者在进行性部位局部放疗的生存结果以及TKI的持续性。
该回顾性研究系列包括131名患者，这些患者在2011年至2016年期间在意大利的三个中心接受过EGFR突变的组织学证实的mNSCLC的治疗，并根据RECIST1.1标准经历了疾病进展一线EGFRTKI。定期通过计算机断层扫描进行肿瘤评估，时间不超过4个月；在某些情况下，采用正电子发射断层扫描计算机断层扫描来确定少进展性疾病并选择接受LAT的患者。神经系统的MRI用于评估患有已知脑转移的患者。每位患者的最小随访期为1年。如果基线抵抗力突变或人口统计学或临床数据不完整，则将患者排除在外。整个人群分为三组：在A组中，在进行性转移部位，除LAT以外，继续进行TKI治疗但未达到进展的患者。在B组中，那些在首次疾病进展之后接受了TKI治疗的患者；C组患者在初次病情恶化时停用一线TKI。这项研究是根据当地道德委员会和赫尔辛基宣言进行的。
根据临床医生的喜好，一线施用的TKI为吉非替尼或阿法替尼，直到疾病进展临床益处丧失或不可接受的毒性为止。没有患者接受一线厄洛替尼治疗。在发生3级不良事件的情况下，仅在降低至1级或基线的情况下才暂停治疗并重新开始治疗。根据当地指南，永久降低阿法替尼剂量。
放疗是根据当地指南在进行性转移部位进行；如果患者对TKIs和少进展性疾病的反应较早，则应接受局部放疗，最多可进行3个进展部位，最多3个相关器官。有症状的骨部位患者接受姑息治疗；所有其他进行性部位均接受消融剂量。
修改了从FFPE样品制备的苏木精和曙红染色玻片以确保有足够的肿瘤含量，并在必要时进行手动显微解剖。从肿瘤组织中自动提取基因组DNA，并在第18、19、20、21外显子中进行EGFR点突变，并根据Center方案评估其经典突变。
总生存期和无进展生存期被视为主要共同终点。从诊断出转移性疾病直至死亡都测量了OS；PFS2从第一次进展到使用RECIST1.1的第二次进展或因任何原因死亡。即使最普遍采用的PFS2定义是从治疗开始到第二次记录的疾病进展；尤其是，在前瞻性试验中，关注印度仿制药的药神网决定评估TKI的潜在益处，不仅限于单独的进展，或者与先前的回顾性研究一样。如果患者在分析时尚未达到生存终点，则对结果进行检查。Kaplan–Meier方法和Cox比例风险回归分析用于估计PFS2和OS。Χ2检验和Fisher精确检验来比较的比例。小于0.05的双面p值被认为是重要的。
在131位接受该回顾性分析的高加索患者中，30/131位接受了LAT并在首次疾病进展后继续进行TKI治疗，13/131位仅接受了疾病进展以后的TKI治疗和88/131的患者在首次影像学评估的进展后停止了一线TKI，转而接受二线治疗或姑息治疗。如预期的那样，大多数患者为女性和从不吸烟者，整个人群的中位年龄为65岁。最常见的EGFR突变是外显子19缺失和外显子21点突变，但外显子18和伴随的多个突变被检测到。大多数患者接受吉非替尼作为一线治疗。诊断时出现脑转移的病例占36.6％；在基线时没有CNS转移的患者中，有4.6％在TKI治疗期间发生了脑转移，并且该数据未考虑那些在基线时在TKI治疗期间进展为脑的CNS疾病患者。大约三分之一的患者在诊断时具有单个转移部位，三分之一的患者有两个转移部位，三分之一的三个或更多部位。在131例患者中，共有56例接受了二线治疗：与C组相比，A组和B组中接受奥西替尼作为二线治疗的患者更多。但是，值得注意的是，A组的30位患者中有13位接受了T790M检测耐药突变，其中8例为阳性，并用奥西替尼治疗；在B组中，对13位患者中的8位进行了测试，其中3位对T790M呈阳性;在C组中，仅对88位患者中的16位进行了测试，其中6位为阳性。在A组中，接受局部放疗的进行性转移部位为：骨，肺，脑，淋巴结和肝脏。根据进展性病变的数量，对患有脑部疾病的患者进行立体定向放射外科手术或全脑放射治疗；在其他进展部位，进行了立体定向放射疗法。大约20例患者接受了一次LAT，其中8例接受了2个进展部位的放射治疗，而2例中有3例进行了局部转移。B组中，三名患者在两个转移部位经历了疾病进展，其他十名患者在一个转移部位进展。进展部位为：淋巴结，肺部，胸膜和肝脏。在C组中，患者同时在三个或更多转移部位进展。中位随访期为46个月，研究人群的中位OS为22.3个月。从开始TKI治疗到首次影像学评估的疾病进展计算的无进展生存期中位数为11.3个月；PFS2中位数为5.2个月。患者的特征在从开始TKI治疗到首次影像学评估的疾病进展计算的无进展生存期中位数为11.3个月；PFS2中位数为5.2个月。患者的特征在从开始TKI治疗到首次影像学评估的疾病进展计算的无进展生存期中位数为11.3个月；PFS2中位数为5.2个月。
患者中疾病进展的oligoprogressive图案比例EGFRTKI治疗范围从15％至47％的情况下和孤立颅外损伤的16％在23％，而分离CNS进展。值得注意的是，在成癌基因上瘾的NSCLC中，包括EGFR突变病例中，对获得性TKIs耐药的患者在终止TKI治疗后不久可能会发生快速的疾病发作。另一方面，从这种疗法中获得临床益处的患者中，持续的EGFR-TKIs超过了进展，得到了一些临床经验的支持。LAT在进行性进展性疾病患者中的使用基于以下假设：抗性克隆位于进行性位点；因此，放疗和TKIs的组合可能对通过局部区域抑制耐药性克隆和控制尚未形成获得性耐药性的敏感克隆有用。根据目前的ESMO指南，对于姑息性转移性NSCLC患者，建议进行放疗或手术的LAT，在低进展患者中建议将局部治疗与继续一线TKI联合作为合理的治疗选择。
在专家的回顾性研究中。厄洛替尼治疗的EGFR突变患者的中位PFS为13.8个月；23例患者中有10例适合合并LAT和超前性TKI。对于接受联合治疗的患者，中位PFS2为6.2个月，与关注印度仿制药的药神网的结果相当，对于最初的CNS患者，中位的PFS2为7.1个月。在另一项包括18例EGFR突变的NSCLC患者的回顾性研究中，LAT与TKI相关联超过进展后的中位进展时间为10个月，中位OS为41个月，与关注印度仿制药的药神网的结果相似。然而，作者排除了首次接受中枢神经系统治疗的合并治疗患者。
在关注印度仿制药的药神网的研究中，EGFR患者与仅接受TKI治疗而非进展的患者以及仅接受TKI治疗或转用TKI的患者相比，在低进展性疾病位点接受LAT治疗的一线TKI上的突变型mNSCLC的生存时间更长，并且有更好的PFS2趋势。在一线疾病进展时转移到二线。尽管关注印度仿制药的药神网的研究无法证明LAT对患者生存的直接影响，但关注印度仿制药的药神网的数据表明，那些愿意接受LAT的患者至少代表了一个具有更好治疗效果的亚组。关注印度仿制药的药神网确定了IV期少进展性疾病的进展期患者对一线TKI放射学应答后，可能具有LAT和TKI的潜在资格。与未接受任何超出进展的治疗的患者相比，这些患者的TKI敏感性更高，首次进展时间更长。同样，LAT亚组的更长生存可能与内在的惰性疾病有关，尽管对于这些患者观察到的数字较长的PFS2可以部分通过LAT与TKI以外的EGFR。
照射的进展部位是骨，肺，脑和淋巴结。31名患者中有8名的大脑为进展部位；这些患者的预后通常较差，而OS较短，但关注印度仿制药的药神网的数据表明，除了TKI以外，在进展之外还使用LAT还可以在该人群中获得更好的生存结果。一个日本小组的先前研究报告称，在17名NSCLC患者中，经孤立的CNS进展LAT后，中位OS为13.4个月，这些患者在EGFR-TKI上至少达到了稳定的疾病>6个月，这表明超过进展的联合治疗是一种在这个子群体中也有有效的选择。
关注印度仿制药的药神网的研究有几个局限性，包括回顾性。样本量小；在三个参与中心中确定有资格获得LAT的患者的潜在差异；符合LAT的患者本来就比较温和的病程；缺乏与LAT相关的毒性数据；如缺乏有关T790M发生率的完整数据所表明的，观察到的事件的时间跨度相对较大，这已被证明是有利的预后因素。此外，关注印度仿制药的药神网只选择在一线EGFRTKI期间患有疾病进展的患者作为研究对象。因此，以最佳反应率获得PD的患者人数被高估了。毫无疑问，主要的偏见之一是关于T790M数据的缺乏奥希替尼在这种情况下仍未被批准的状态；实际上，只有13％的患者接受了二线奥西替尼治疗，这可以解释观察到的中位OS相对较低。
尽管有一些限制，但关注印度仿制药的药神网的研究反映了常见的临床实践和实际结果，因此关注印度仿制药的药神网认为这将有助于临床决策。此外，疾病进展的模式和获得LAT的资格可能代表了可能的工具，可以告知患者预期的结果。还需要进一步的研究来确定在进展期获得的对第一或第二线第三代TKI的耐药性设置中，将超过进展和LAT的TKI组合是否是合理的方法。 |
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