卡马替尼治疗MET扩增的肺癌 |
肺癌仍然是全世界与癌症相关的死亡的主要原因。在过去的十年中，对驱动肿瘤生长和转移扩散的关键遗传事件的识别导致提出了一个非小细胞肺癌的独特亚组，称为“致癌基因上瘾”。根据该模型，靶向药物对某些分子驱动因子的抑制作用可有效减少肿瘤负担并改善患者预后。
目前，影响临床实践的三个致癌事件是EGFR突变，间变性淋巴瘤激酶基因重排和ROS1受体酪氨酸激酶重排。
几项随机的III期临床试验表明，在晚期EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者中，使用不同的酪氨酸激酶抑制剂进行一线治疗的总反应率优于铂类化疗。无进展生存期，毒性和生活质量。
ROS1或ALK阳性的NSCLC对克唑佐替尼基因和ROS1的抑制作用极为敏感。目前，克唑替尼是唯一被批准用于治疗ROS1重组NSCLC的靶向药物，而包括克唑替尼，艾来替尼，塞立替尼，布里亚替尼和洛拉替尼在内的几种药物也获得了美国FDA批准用于治疗ALK重组肿瘤。
本综述的目的是分析患有EGFR，ALK或ROS1阳性肿瘤的NSCLC患者的当前治疗方法和未来选择，并探讨在治疗致癌基因上瘾的疾病中未满足的临床需求。
自从2004年被鉴定以来，很明显EGFR突变定义了一个非小细胞肺癌亚组：大多数从未吸烟过腺癌组织学的吸烟者，主要是女性，亚洲人，优先播种到中枢神经系统。表皮生长因子突变是在NSCLC中检测到的第一个致癌基因驱动程序改变，用TKI对该受体的药理抑制作用是靶向药物在肺癌中功效的首次证明。E配体结合受体后，该二聚体二聚化，导致细胞内域内特定酪氨酸残基发生自磷酸化。这导致下游的信号通路，促进增殖和抗凋亡活性。EGFR-TKIs可通过与EGFR结合区竞争性结合来抑制EGFR自磷酸化激活及其下游信号通路，从而阻止ATP和EGFR受体的结合。表皮生长因子在大约17％的白种人患者和30-40％的受腺癌组织型肺癌影响的东亚受试者中检测到了激活突变。迄今为止，已经描述了＞250个EGFR突变。在所有EGFR突变的NSCLC的多达85–90％中检测到的最常见的激活突变，也称为经典突变，是外显子19和Leu858Arg点突变，与对EGFRTKIs的反应有关。剩余的EGFR突变，约占10％和全局称为罕见突变，在确定对EGFRTKIs。从历史上看，标准的EGFR突变测试方法是直接对肿瘤样品的DNA进行测序，主要是PCR扩增DNA产物的Sanger测序。最近，液体活检代表了另一种非侵入性方法。该方法能够克服与困难的肿瘤取样有关的几个限制。
在过去的几年，十三期研究表明EGFRTKI的通过标准的基于铂类化疗一线设置NSCLC窝藏显著的好处EGFR突变。所有试验均证实，与传统的铂类双药化疗相比，第一代TKIs吉非替尼和厄洛替尼以及第二代TKI阿法替尼在ORR，PFS和QoL方面具有优势。可能是由于较高的交叉率，上述试验并未显示总体生存率的正式优势。在直接比较中，第一代EGFRTKI之间的转归没有差异。实际上，III期中国随机研究在PFS，ORR方面，未能证明厄洛替尼在经典EGFR突变的NSCLC中优于吉非替尼。除阿法替尼外，第二代EGFRTKI是不可逆或共价的泛ErbB抑制剂，达科替尼已显示出令人鼓舞的结果。在ARCHER1017试验中，达可替尼在选定的EGFR突变或HER-2中进行的II期研究突变或扩增的NSCLC，ORR和中位PFS分别为75.6％和18.2个月，与历史可逆的EGFR-TKIs对照相比，结果更好。为了在EGFR突变的NSCLC的一线治疗中确定第一代和第二代EGFR抑制剂之间最有效的TKI，最近发表了两篇头对头的比较。IIBLUX-Lung7期临床试验比较了吉非替尼和阿法替尼在一线治疗NSCLC中的常见EGFR突变：阿法替尼组的PFS，治疗失败时间和ORR与吉非替尼相比有显着改善，该研究未显示OS的中位数改善。最近，ARCHER1050的III期研究已经调查了在第一线EGFR突变的NSCLC中达莫替尼是否优于吉非替尼。该研究表明，支持达可替尼组的PFS显着改善，表明达可替尼可被视为新的护理标准。但是，有几个方面限制了达可替尼在一线治疗中的使用。首先，在实验组中毒性更高，如在达comitinib组与吉非替尼组中观察到的高剂量减少百分比所表明。尽管如此，脑转移患者缺乏数据是解释结果的另一个主要限制。在多达40％的EGFR患者中观察到BM突变，在ARCHER1050试验中，BM的存在是排除标准。最后但并非最不重要的是，奥希替尼是一种不可逆的第三代EGFR-TKI，具有低毒性和穿透性血脑屏障的最新数据表明，这种药物是EGFR突变患者的新治疗标准。最近，III期FLAURA试验显示，与先前未经治疗的EGFR突变NSCLC的当前一线治疗标准相比，奥西替尼具有统计学上显着的和临床上有意义的PFS获益。因此，达科米替尼在治疗NSCLC中的未来作用似乎受到限制。
第一代和第二代EGFRTKI的中位时间为8-11个月后，不可避免地所有患者都会变得难治。获得性抗药性的主要机制有两种：一种是依赖靶标的，涉及EGFR中其他遗传改变的发展；另一种是靶标无关的，其允许旁路信号传导伴随连续细胞增殖。靶标依赖性获得性耐药的主要机制是在第一代和第二代EGFRTKIs后60％的进展性肿瘤中发生了EGFR基因第20外显子的T790M第二位点突变。此类事件在ATP结合位点内通过空间位阻赋予了耐药性，这会干扰TKI的结合。
获得性耐药的非靶标依赖性机制包括MET原癌基因受体酪氨酸激酶失调，HER2扩增，磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸三激酶3-激酶催化亚基突变，上皮-间质转化和组织学转化为小细胞肺癌。
如前所述，在第一代和第二代EGFRTKI耐药的60％的肿瘤中，获得性耐药的普遍机制是EGFRT790Mmut+。近来，已经设计出许多第三代EGFRTKI来克服这种抗性。因此，EGFRT790Mmut+的鉴定至关重要。此外，第三代EGFRTKIs是EGFRT790Mmut+的有效抑制剂但不是野生型，与第一代EGFRTKI相比，具有更好的毒性。在开发中的第三代EGFRTKIs，rociletinib，olmutinib，EFG816，ASP8273和AC0010中，osimertinb是首个获得监管机构批准的新型EGFRTKI根据AURA试验的结果，在第一代和第二代抑制剂后发生T790M二级突变。在IURAI期研究中，接受奥西替尼治疗的EGFRT790Mmut+NSCLC患者队列的ORR为61％，中位PFS为9.6个月。在EGFR的AURA2II期试验中T790Mmut–选择的非小细胞肺癌，奥西替尼80mg，每天一次，确认ORR为70％，中位PFS为9.9个月。这些令人鼓舞的结果得到了III期AURA3研究的证实，该研究比较了每天口服一次奥西替尼80毫克与铂类化疗在419EGFRT790Mmut+中每天口服一次第一代EGFRTKI难治的患者。该研究达到了PFS的主要终点，表明改善了6个月，并提高了ORR，从而支持PFS奥西替尼。在实验组中，中位反应持续时间也更长，而尚未达到OS。值得注意的是，奥西替尼在颅内疾病控制方面显示出令人鼓舞的数据。实际上，CNSORR与颅外ORR完全重叠。奥西替尼的毒性非常好：最常见的不良反应是中度腹泻，皮疹，皮肤干燥和甲沟炎。这些数据确定了奥西替尼是治疗的标准在发展为第一代或第二代EGFRTKI后，二线治疗中的EGFRT790Mmut+NSCLC。ASTRIS研究是“现实生活”，是奥西替尼治疗EGFRT790Mmut+肺癌的最大的临床研究，在1217例患者中证实了奥西替尼的临床活性具有良好的毒性。鉴于这些出色的结果，已经在EGFRTKI初治患者的一线治疗中探索了奥西替尼的疗效。实际上，来自30名TKI未治疗患者的IURAI期试验的早期数据已经显示出令人印象深刻的结果，在80mg队列中，PFS中位数为22.1个月，ORR为67％，如果间接比较则更高第一代和第二代抑制剂。最近发表了在EGFR突变的NSCLC的一线治疗中，奥西替尼与第一代抑制剂的正面对比。在这项研究中，根据研究者的选择，将556例EGFR常见突变患者随机分配为1：1，以接受奥西替尼或厄洛替尼/吉非替尼治疗。研究显示，奥美替尼的PFS为18.9个月，与10.2个月的标准护理水平相比具有统计学显着性和有意义的优越性，在所有亚组中均得到了证实，包括BM患者。ORR和中位DoR也都支持奥西替尼。尽管尚未达到OS的中位数，但在中期分析中，有明显的生存趋势。鉴于这些疗效数据和对颅内疾病的高度控制，奥西替尼将被选为EGFR突变NSCLC一线治疗的新标准。
总之，迄今为止，在临床实践中出现了三种不同的耐药情况：第一种，患者在第一代或第二代EGFRTKI和随后的Oimertinib发生T790M突变后进展。第二种是在出现第一代或第二代抑制剂以及非T790M耐药性突变机制后患者进展的；第三，患者接受奥西替尼治疗作为一线治疗。在第一种和第二种情况下，建议使用铂类化学疗法。有趣的是一个EGFRTKI和抗血管生成药物的协会最近还探索在T790M突变的患者在第一线设置为使用组合的，以防止或延迟耐药机制。在第三种情况下，对于一线奥西替尼治疗后进展的患者，迄今为止可获得的数据较差。在第一期AURA试验中，对38例在前奥西替尼治疗后进展的患者的组织和血浆样本中进行的最新下一代测序分析显示，二级突变的情况各不相同。有趣的是，发现了两例获得性EGFRC797S抗性突变，可能对第一代TKI敏感。
ALK重排占肺腺癌。尽管它们在年轻的不吸烟者，腺癌组织学以及EGFR/KRAS野生型肿瘤中更为常见，但根据当前指南，所有晚期肺腺癌或具有腺癌成分的肿瘤均应进行ALK检测，无论其临床特征如何。这是由于以下事实：在过去的几年中，与传统的化学疗法相比，ALK抑制剂在ALK阳性NSCLC的治疗中显示出显着的优势。实施诊断ALK重排的NSCLC的实践，欧洲和美国监管机构已将免疫组织化学分析作为一种筛查诊断测试，提出了基于确定的IHC测试结果的算法。所用的抗体，通过荧光原位杂交确认的情况不明确。
克里唑替尼被批准用于第一代ALK抑制剂ALK阳性NSCLC，是ALK，MET和ROS-1激酶。对于ALK阳性的NSCLC，无论采用何种治疗方案，两项随机的III期确证试验均表明，对于克唑替尼而言，相对于化疗而言，克唑替尼显着改善了PFS和ORR。PROFILE1007将克唑替尼与至少在先一种含铂方案失败的患者的化疗进行了比较。总共347名患者被随机分配接受口服克唑替尼与培美曲塞或多西他赛治疗。克唑替尼组的中位PFS和ORR分别为7.7个月和65％，而化疗组为3.0个月和20％。PROFILE1014试验在343例未接受过治疗的患者中比较了克唑替尼和铂培美曲塞方案。在实验组中，PFS和ORR分别为10.7个月和74％，而化疗组为7.0个月和45％，从而将克唑替尼确立为晚期ALK阳性NSCLC的一线标准治疗方法。不可避免地，在中位10个月后，所有患者均因发生耐药现象而复发，这大致分为三类：主要致癌基因中的其他遗传改变，从而实现了持续的下游信号传导机制，旁路途径的激活或肿瘤组织学改变和对'庇护所的渗透性差网站，例如CNS。在最大的再活检系列中，克唑替尼后继发突变约占患者的30％，而在第二代ALK抑制剂上进展的患者占一半以上，这提醒关注印度仿制药的药神网在每个进展阶段重复活检的潜在价值，以便指导临床决策。由于与克唑替尼相比，用第二代ALK药物治疗的患者似乎具有更高的ALK二级突变频率，因此ALK抑制能力越高，发生具有较强耐药能力的突变的机会就越大。在那些突变形式中，G1202R赋予了对大多数ALK抑制剂的抗性。
临床已证明第二代ALK抑制剂和第三代分子可以增强抗ALK活性，克服耐克唑替尼的突变并改善对CNS疾病的控制。
Ceritinib是能够有效地抑制大多数耐克里唑替尼-的ALK次级突变而没有任何antihepatocyte生长因子受体的活性。来自两项II期临床试验的结果：化疗和克唑替尼后均进展的患者的ASCEND-2和ALK抑制剂初治患者的ASCEND3证实了ceritinib的ORR范围为40，具有抗肿瘤和颅内活性到60％最近，有两项头对头随机比较的III期临床试验强调了ceritinib优于一线化疗在初治ALK+患者中的优势以及同时接受化疗和克唑替尼治疗的患者。在ASCEND4试验中，一线ceritinib与化疗相比，PFS显着改善，ASCEND-5试验的结果证实了ceritinib在ALK重排NSCLC患者中的疗效接受化疗和克唑替尼治疗后进展，塞立替尼的PFS为5.4个月，而化疗的为1.6个月，p<0.0001。有趣的是，该研究允许有症状但神经学上稳定的BM患者入组，证实了该药物在控制颅内疾病方面的高疗效。ALK患者的II期研究+正在转移至大脑或去软脑膜的NSCLC目前正在招募参与者。
Alectinib能够抑制大多数获得的ALK耐药性突变，并在转染癌基因期间进行重排，但不能抑制MET和ROS1。II期研究评估了依爱替尼在耐克唑替尼的患者中的疗效。研究显示ORR为50％，中位PFS为8.9个月。重要的是，该药物在BM患者中表现出令人印象深刻的活性，ORR为57％，疾病控制率为83％，大脑中的DoR中位数为10.3个月。来自欧洲医学肿瘤学会2017年提出的ALUR研究的初步数据无疑支持alectinib作为以前接受过ALK+NSCLC治疗的患者的新护理标准。ALUR包括107ALK+先前接受铂类化学疗法和克唑替尼治疗后疾病发展的NSCLC患者。他们被随机分为标准复发化疗或艾乐替尼二线治疗。与化疗组9.6和1.4个月相比，艾乐替尼组的PFS明显更长，中枢神经系统反应明显不同。在基线时具有可测量的CNS疾病的患者中，用艾来替尼治疗的患者的CNSORR为54.2％，而化疗组为0％。最终，两项三期研究，即日本J-ALEX研究和全球ALEX试验研究了alectinib在ALK中是否优于crizotinib-天真的NSCLC。两项研究均清楚地表明了艾乐替尼在PFS和毒性方面的优势，证实了艾乐替尼是ALK阳性患者的新一线治疗标准。有趣的是，两项研究还证实该药物能够穿过血脑屏障，从而有效治疗和预防BM的发生。
Brigatinib是一种双重ALK+/EGFRm抑制剂，具有针对几种继发突变以及针对ROS1和T790M突变EGFR的临床前活性。在137个ALK+晚期NSCLC对crizotinib耐药的I/II期临床试验的更新临床数据中，观察到TKI天真或对crizotinib耐药的反应，中位PFS为在预先治疗的队列中为13.4个月，未接受crizotinib的患者未达到。在66％的CNS转移患者中，有53％的可测量BM患者实现了颅内反应。来自II期ALTA试验的数据评估了克唑替尼难治性患者的BrigatinibALK+晚期NSCLC的ORR为54％，PFS为12.9个月。此外，可测量的BM患者中有67％获得了确定的颅内反应和12.8个月的PFS。III期ALTA1L试验已完成注册。
作为双ALK/ROS抑制剂，lorlatinib是，能有效地覆盖的最大数目的唯一代理ALK次级突变。在2017年美国临床肿瘤学会上，来自IK/I/II期试验的ALK+或ROS1+NSCLC患有或不患有CNS转移的患者的数据：ORR接近33％TKI预处理的患者，尚未确定其中有13％。35例BM患者的颅内反应为51％。基于这些数据，洛拉替尼获得了FDA的突破性治疗称号，用于治疗用一种或多种ALK抑制剂预处理的ALK阳性转移性NSCLC患者。目前正在招募的III期CROWN试验将比较lorlatinib和crizotinib作为ALK阳性NSCLC的一线治疗药物。
在大约1–2％的肺腺癌中检测到ROS1重排，但随着监管机构最近批准该抑制剂，其发生频率可能会增加。ROS1和ALK致癌基因之间的高氨基酸序列同源性解释了克唑替尼在ROS1和ALK驱动的肿瘤中的巨大临床活性以及某些新型抑制剂的相似反应。这有力地证明了ROS1重排应与EGFR突变和ALK重排同时进行的证据。在欧洲，ROS1对于晚期EGFR/ALK阴性NSCLC的非吸烟患者，建议进行重排测试。在目前和以前的吸烟者中，仅在非鳞状细胞癌组织学中指示ROS1检测。目前，根据欧洲病理学家委员会最近的提议，在IHC阳性和可疑病例中，推荐了一种基于IHC筛选并经FISH测定进一步证实的常规临床实践算法。
作为MET和ALK激酶抑制剂，克唑替尼在ROS1阳性肺癌患者中也显示出显着的活性，与在ALK阳性NSCLC中观察到的PFS相比甚至更高。在来自I阶段试验PROFILE1001的50个ROS1阳性NSCLC的扩展队列中，crizotinib的ORR为72％，中位PFS为19.2个月，比在接受crizotinib或细胞毒性治疗的ALK重排NSCLC中观察到的显着更长。10。最近更新的结果证实了克唑替尼的疗效，在治疗23个月时尚未达到中位OS。两个II期临床试验，在欧洲和一个亚队列，分别复制了类似的结果，以70％的人报告ORR和PFS范围为10-13个月。多中心前瞻性II期临床试验METROS评估克唑佐尼在MET失调或ROS1预处理的NSCLC中的疗效和安全性的初步结果显示，在ROS1+队列中，令人印象深刻的ORR为71％，PFS尚未达到。相反，来自欧洲32个ROS1回顾性研究的数据crizotinib替代治疗的重排NSCLC患者显示crizotinib的PFS为9.2个月时稍有降低，尽管小样本量和回顾性设计均可以解释这种研究间的变异性。最近，在34位ROS1+患者中进行了II期前瞻性EUCROSS试验的中期结果。需要进行定量FISH分析，并通过测序对18个标本的ROS1阳性。通过DNA测序，ORR为69％，而ROS1阳性率为83％，这表明该技术在检测重排中的假想作用。至于EGFR突变和ALK-重排的肿瘤，获得性耐药的机制也发生在ROS1阳性NSCLC癌症中，主要是通过靶标本身的突变或通过替代途径的激活。而且，正如关注印度仿制药的药神网已经指出的，对于ALK+肿瘤，克唑替尼通过BBB的有限渗透通常使CNS在ROS1+患者中也成为疾病复发的唯一部位。在克服ROS1+NSCLC中对克唑替尼的耐药性方面，一些分子已显示出令人鼓舞的结果。
在最近的试验中，中枢神经系统参与致癌基因驱动疾病的比例似乎更高，高达50％，这是因为广泛进行了通过MRI的系统脑扫描。尽管目前有可用的治疗方法，但传统的BM治疗方法仍涉及全脑放射治疗和立体定向放射外科手术。EGFR突变或ALK重排和脑受累的患者，第一代TKI的先期使用和放疗的延迟与OS和颅内反应率低下有关，而SRS或WBRT继之以TKI的策略与更好的结果。此外，迄今为止，尚无可靠的数据支持同时使用WBRT和EGFRTKI，毒性和放射增敏作用仍是两个主要问题。因此，对吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼或克唑替尼治疗的EGFR或ALK阳性NSCLC中已有BM的初始治疗应包括放疗。事实证明，新一代抑制剂是实现中枢神经系统反应的一种战略选择，尽管目前的试验显示大脑的纳入标准和终点差异。在ALK中的新分子中阳性的疾病中，由于较高的渗透性和药物不是P-糖蛋白外向转运蛋白的底物这一事实，所以alectinib的CNS活性是最令人印象深刻的。两项对ALK+NSCLC进行预处理的患者的II期临床研究对CNS对依乐替尼的反应的汇总分析显示，接受过放射治疗的患者中枢神经系统反应率为36％，未经预先治疗的患者为59％。尽管只有30％的患者未接受前期放射治疗，但这是第一份回顾性报告，以证明TKI可能是中枢神经系统疾病优于放射治疗的首选。在中枢神经系统对塞立替尼治疗失败后，Alectinib还被证明具有颅内活性，包括对软脑膜疾病的反应。此外，ALEX试验已证实，在控制颅内疾病和防止BM作为进展部位的发生方面，alectinib优于crizotinib的优势。12个月时9.4％的患者选择爱乐替尼，而克唑替尼41.4％。与使用ALK抑制剂观察到的结果相似，来自AURAIII和FLAURA试验的数据均证明了奥西替尼在控制脑部受累方面具有巨大活性。在AURAIII试验中，在144例无症状BM患者中，接受奥西替尼治疗的患者的PFS中位持续时间比铂治疗更长。具有目标BM的队列研究的最新结果，证实中枢神经系统的RR为70％，而接受奥希替尼优于31％的化疗，反应更持久，CNSPFS更长。在FLAURAIII试验中，基线时有无BM的患者在实验组的PFS在统计学上和临床上均优于护理标准。付诸实践，如果患者表现出脑部疾病进展为稳定的全身性疾病，则局部治疗可能足以在继续相同目标治疗的同时获得颅内控制。如果发生广泛的颅内损伤，由于有症状的中枢神经系统疾病被明确排除在试验之外，关注印度仿制药的药神网将面临三种不同的情况：第一种选择是将目标药物转换为更有效的药物;第二种是将TKI与放疗相结合，以最大限度地控制颅内。但是，到目前为止，尚无有关组合或随机策略的前瞻性数据。在第三种情况下，由于每个ALKTKI的耐药突变谱都是唯一的，因此根据分子测试结果选择顺序药物可能至关重要。
如上所述，在日本和全球ALEX试验中，预先使用alectinib的中位PFS超过20–25个月，而在Profile1014试验中合并一线crizotinib的中位PFS和在crizotinib中进行II期NP28673试验的中位OS难治性队列，关注印度仿制药的药神网大约达到20个月。因此，艾乐替尼代表了一线ALK阳性NSCLC的新治疗标准。目前，关注印度仿制药的药神网正处于中间立场，克唑替尼在一侧，是晚期ALK+NSCLC一线治疗的唯一获批药物。因此，一旦发生进展，就可以选择下一代ALK抑制剂。另一方面，这代表着不久的将来，对于ALK的前期管理，首选下一代ALK抑制剂+NSCLC。无论关注印度仿制药的药神网做出何种选择，如何在更强大的抑制剂失效时引领游戏的问题仍未解决。目前，关注印度仿制药的药神网可能有三种选择：铂培美曲塞化疗，因为从探索性分析中获得生存获益；抗PD-1药物的免疫疗法，对于那些表达高PD-L1水平的ALK+患者应考虑;下一代ALK抑制剂，其选择应以进行性肿瘤的分子分析为指导。从这个意义上说，如果可以的话，氯雷替尼可能是一个可行的选择，因为它已经显示出可以覆盖大多数耐药突变。关于EGFR驱动的疾病，关于理想序列的数据不多，因为使用一线奥西替尼进行FLAURA试验的结果仍是初步的。如果一方面，与第一代抑制剂相比，支持奥西替尼的PFS几乎翻倍，将促使临床医生首先选择最好的药物，那么如何管理此类患者中耐药性的发生仍然是一个未解决的问题。
抗PD-1治疗从文学上改变了非癌基因上瘾的NSCLC的癌症治疗模式。派姆单抗最近被批准用于表达PD-配体1>50％的晚期肿瘤的一线治疗，而尼古鲁单抗，派姆单抗和atezolizumab已获二线或更多方案的批准，由于免疫疗法在反应和生存方面优于化疗。相反，在致癌基因介导的NSCLC中，免疫检查点抑制剂的作用尚未确立。PD-L1表达水平与EGFR状态之间的相关性存在争议：早期的翻译研究和回顾性分析表明PD-L1在EGFR中的过度表达。EGFR突变型NSCLC，显示出与EGFRTKI的强关联和潜在的调节敏感性。以下试验并未证实这些数据。回顾性分析显示，与一组EGFR野生型和ALK阴性患者相比，接受免疫检查点抑制剂治疗的EGFR突变/ALK阳性患者的PFS明显缩短，ORR降低。此外，从在非小细胞肺癌二线试验与PD-1/PD-L1抑制剂，将死057，主题010，OAK数据以及最近，桦木试验表明在两种无益处EGFR/ALK阳性NSCLC与多西他赛相比。最近的荟萃分析证实这些亚组没有OS改善。致癌基因驱动的肺癌对免疫治疗的不良获益的一个可能解释是肿瘤突变负荷低，其高水平明显与对免疫检查点抑制剂的强应答性有关。此外，具有致癌基因驱动突变的患者主要从不吸烟，而吸烟暴露被认为是对PD-1/PD-L1抑制剂反应的潜在生物标志物。然而，尽管目前各种临床试验正在研究抗PD-1/PD-L1抗体与TKI的组合，但安全性尚不清楚。实际上，在多臂Ib期TATTON试验中，在EGFRTKI预处理的T790M阳性和T790M阴性的NSCLC患者中，奥希替尼加durvalumab队列的ORR分别为67％和21％，而在未接受EGFRTKI的患者中，ORR分别为21％和70％。
投入实践后，对于已经接受可用的TKI和化疗，并且其疾病优选具有PD-L1表达的患者，可以将癌基因上瘾的NSCLC免疫疗法作为一种可行的治疗策略。
尽管新型TKI抑制剂不可避免地会成为致癌基因驱动疾病的首选治疗方法，但尚未全面探索在新的TKI上发展后的其他下一代TKI的疗效。此外，富集引起交叉耐药性突变是更可能发生，为该策略的广泛应用提供了一种手段。从这个意义上讲，组合方法可能在将肺癌转变为真正的慢性疾病方面提供进步。最后，在关注印度仿制药的药神网的审查中，关注印度仿制药的药神网讨论了BM的主题。应根据是否对大脑进行过治疗来考虑CNS终点，因此应以与CNS外部位相同的频率对CNS进行常规成像。在治疗方面，尽管BM的最佳治疗仍在进行中，但关注印度仿制药的药神网的努力应旨在推迟甚至避免WBRT，因为关注印度仿制药的药神网坚信，生存期超过4-5的患者应优先考虑QoL年份。 |
|
|
|
| 本网站隶属老挝药房，老挝药房是老挝合法合规的药瓶流通企业，主要针对欧美最新的靶向药进行销售，相对原研药的相对低廉效果与同样的药品功效，为国内患者提供另外一种自救之路，原研药如卡马替尼由于高昂的研发成本与药价天价，普通家庭的患者无法承受。在世界范围之内老挝是获得联合国授权的仿制药合法化国家之一，能够生产高质量的仿制药，相比印度仿制药、孟加拉仿制药，老挝仿制药的物流方便，位于磨丁特区的老挝药房为中国普通家庭患者带来福音。 |
|
|
|
| 手机：13263277712 |
| 微信：kamatini |
| 邮箱：690922@qq.com |
|
|
