来自原发性乳腺癌患者的肿瘤的分析已经很多年了，对雌激素受体和人表皮生长因子受体2状态的分析对于指导抗内分泌或抗HER2药物的治疗是必不可少的。除了指导辅助治疗外，这些相同的标志物用于指导转移性疾病的治疗选择。尽管在转移性活检中越来越多地对它们进行测量，但是对原发肿瘤的评估仍然是最常见的方法。近年来，许多参数分子测试已可用于乳腺癌的治疗。主要目的是确定应接受标准内分泌治疗的ER阳性患者的复发风险。根据患者的预后，可以判断化疗的可能价值以进一步改善该预后。迄今为止，这些预后测试不适用于转移性疾病。
　　 多参数测试之一来自大约15年前的全球基因表达谱分析工作，并用于鉴定所谓的乳腺癌内在亚型。定义的亚型具有预后意义的观察使他们对其在乳腺癌管理中的应用感兴趣。通过多次迭代，现在使用RNA分析进行评估时，亚型现在最常见的是基于50个基因的PAM50分类器，可用于表征经过常规福尔马林固定和石蜡包埋的组织。根据50个基因的表达与原型表达谱的相关性，该测试通常用于识别5个主要亚型，即管腔A，管腔B，富含HER2的细胞。似乎不太了解子类型的一个重要方面是，无论该子类型与第二子类型的亲密程度或相近程度如何，都将子类型声明为子类型中最紧密的匹配。在最近的一项研究中，从2组未经治疗的ER阳性肿瘤中可获得配对的活检标本，发现亚型分配给腔A或B的差异在15％到20％之间，具体取决于这2个标本中的哪个被评估。当样本的相关性与原型管腔A或B亚型密切相关时，这种不一致更加明显。尽管基底样亚型通常明显不同，但这个问题并非管腔亚型所独有。在本期的文章中，作者采用一种不寻常的方法来评估绝经后患有晚期激素受体阳性乳腺癌的绝经后患者的肿瘤内在亚型的临床重要性，该患者先前未经转移治疗。患者参加来曲唑加或不加拉帕替尼的随机临床试验，这是不寻常的，尽管拉帕替尼被广泛认为是HER2定向治疗，但它同时包括HER2阳性和HER2阴性患者。在该试验中，从1286名患者的821个肿瘤样品中成功获得了固有的亚型。在审判的原始报告中，在219例HER2阳性患者中加入拉帕替尼使中位无进展生存期从3.0个月增加至8.2个月，但在952例HER2阴性患者中PFS没有改善。
　　 当前报告主要侧重于亚型在HER2阴性人群中的预后重要性。如预期的那样，大多数患者被发现是管腔A或管腔B。仅3％被鉴定为HER2E，3％被鉴定为基础样，12％被鉴定为正常样。固有亚型对PFS和总体生存率的Cox多变量模型做出重要贡献，腔B和腔A的危险比分别为1.47和1.57。最明显区分腔B和腔A肿瘤的特征是更高的增殖和更高的孕激素受体阴性频率。如上所述通过识别Ki67或原发性肿瘤孕激素受体的表达和PFS之间的关系一线转移性处理后几个早期出版物。它不是由报告中清除是否比孕激素受体的增殖相关的基因或表达的其它特征在本征亚型与PFS这种关系有牵连。在文章中的另一个关键发现是，在患有HER2E/HER2阴性肿瘤的小亚组中，结果异常差：中位PFS仅4.7个月，总体存活16个月，分别比携带管腔A型肿瘤的患者低2.9倍和2.5倍。然而，HER2E/HER2阴性肿瘤患者的拉帕替尼治疗显示出显着的获益，其相互作用测试显着，即使研究中只有16位患者有这种表型。在接受拉帕替尼联合来曲唑治疗的患者中，PFS的中位数仍仅为6.5个月，而仅接受来曲唑治疗的患者则为2.6个月。HER2阴性肿瘤的其他内在亚组均未显示可从拉帕替尼获益。
　　 对这一结果的任何解释都需要对构成HER2E组的肿瘤类型，尤其是HER2阴性肿瘤的类型有更多的了解。在包括ER阴性和ER阳性肿瘤，ER阳性/HER2阳性肿瘤倾向于分隔为管腔亚型，而不是HER2E。研究仅处理ER阳性病例，这对数据的规范化提出挑战，以允许准确的子类型化。与早期研究一致，仅29％的HER2阳性肿瘤被分类为HER2E，相似的数字被分类为腔A或腔B。因此，有很多情况可能被认为丰富了HER2表达，但没有被归类为HER2E。但是，当某些ER阳性/HER2阴性肿瘤中的HER2表达中位数水平不高于管腔AHER2阴性肿瘤时，为什么将它们分类为HER2E？如果不是HER2本身，导致这种肿瘤被描述为HER2E的分子特征是什么？为什么他们会从增加的拉帕替尼中受益？对显示该研究中的肿瘤基因表达的热图的检查没有说明：某些HER2E/HER2阴性肿瘤聚类为HER2E/HER2阳性组的一部分，但大多数不会形成离散的组，而是广泛分布在分层聚类树中。拉帕替尼在该组中的疗效可能是由于抑制了上皮生长因子受体而不是HER2：尽管拉帕替尼如今被广泛认为是靶向HER2的药物，但它也具有抗EGFR的活性，这是在有或没有拉帕替尼的来曲唑随机临床试验中纳入HER2阴性病例的部分依据。这也是在早期乳腺癌患者的拉帕替尼短期术前研究中纳入HER2阳性和HER2阴性病例的部分原因。这项研究发现，HER2阴性组对增殖标志物Ki67的抑制作用为27％，尽管不如HER2阳性组，但具有统计学意义。EGFR的表达与HER2阴性患者的抗增殖反应无关，而HER3的mRNA水平却与之相关。HER3表达也与更高的HER2转录水平相关。
　　 在类似的拉帕替尼短期治疗研究中，41名HER2阴性乳腺癌患者中有4名显示Ki67降低幅度超过50％：所有4名患者均为HER3阳性。已知HER3和HER2之间的异源二聚可增强HER2的激酶活性并为拉帕替尼在这些HER2阴性肿瘤中的作用提供了合理的，尽管未经证实的解释。HER3未包含在用于内在亚型分析的PAM50专家组的50个基因中，因此需要进一步询问分子数据，以确定这种相互作用是否可以类似地解释其HER2E/HER2阴性反应案件。关于转移性疾病进展的内在亚型的新颖研究提供了一些令人鼓舞的结果。与将内在亚型与临床结局联系起来的大多数其他研究一样，试图了解这种关系的基础不可避免地导致关注印度仿制药的药神网试图弄清描述亚型或与亚型相关的个体特征。